儿童不孕症与自闭症谱系障碍风险之间的关联

在最近发表的一项研究中 JAMA 网络开放研究人员确定了不孕症与其治疗自闭症谱系障碍（ASD）发展风险之间的关系，以及不良妊娠结局对该关系的中介作用。

学习： 儿童不孕症和自闭症谱系障碍的风险。 图片来源：Chinnapong/Shutterstock.com

背景

ASD 是一种以大脑发育异常为特征的疾病，可能在出生后 18 个月内出现。 遗传和环境因素影响自闭症谱系障碍的发展。

不孕症、母亲代谢和炎症变量以及后代表观遗传改变是产前危险因素。

宫内人工授精 (IUI)、诱导排卵 (OI)、胞浆内单精子注射 (ICSI) 或体外受精 (IVF) 后出生的儿童患自闭症谱系障碍 (ASD) 的风险极低； 然而，生育力低下的风险可能更大。 之前的研究没有考虑不孕症或中介效应。

关于该研究

在目前基于人群的回顾性队列研究中，研究人员考虑了妊娠结局的中介作用，探讨了不孕症以及生育治疗对 ASD 风险的影响。

该研究是在安大略省进行的，使用了行政医疗保健数据，包括2006年4月1日至2018年3月31日期间出生的18岁至55岁、妊娠≥24周的单胎和多胎的个体。

与怀孕相关的数据，包括受孕模式，是从安大略省更好的结果登记和网络（BORN）数据库和链接数据集中检索的。 其他数据库包括住院、门诊和急诊科就诊数据。

研究的暴露是受孕模式，即（i）无辅助受孕，（ii）不孕但未接受生育治疗（即生育力低下），（iii）IUI或OI，或（iv）ICSI或IVF。 结果测量是 18 个月以上儿童的自闭症谱系障碍 (ASD) 诊断。

进行多变量 Cox 回归模型以确定调整后的风险比 (aHR)，调整协变量，如母亲年龄、收入、胎次、农村、吸烟、移民身份、饮酒、非法物质使用、肥胖、孕前慢性高血压或糖尿病、受孕前两年和产后≤19个月内有精神疾病史、母亲自闭症谱系障碍史以及婴儿出生时性别。

进行因果中介分析以评估先兆子痫、剖宫产、多胎妊娠、严重新生儿疾病和妊娠 37 周前早产的中介效应。

数据分析于2022年10月至2023年10月期间进行。根据受孕前两年内的不孕不育医生咨询史以及缺乏使用安大略健康保险计划（OHIP）和国际疾病分类的生育治疗，诊断生育力低下，第九修订版 (ICD-9) 代码。

该团队排除了代孕、以人工流产结束的妊娠、18个月前儿童死亡以及数据缺失的情况。 自闭症谱系障碍 (ASD) 诊断基于儿科医生或精神科医生使用 OHIP 代码进行的至少两次门诊诊断以及至少一项住院期间使用 ICD-10 代码进行的诊断。

结果

该研究总共包括 1,370,152 名婴儿 [51% (n=703,407) were male]：87% (n=1,185,024) 接受无助受孕，10% (n=141,180) 父母生育力低下，1.5% (n=20,429) 接受 IUI 或 OI，1.7% (n=23,519) 接受 ICSI 或 IVF。

生育力低下的人和接受生育治疗的人生活在高收入地区并且年龄较大； 独立受孕组、生育力低下组、IUI或OI组以及ICSI或IVF组的平均参与者年龄分别为30岁、33岁、33岁和36岁。

总共有 1.6% (n=22,409) 的儿童在平均四岁时被诊断出患有自闭症谱系障碍 (ASD)； 2,858 名（2%）自闭症谱系障碍患者的生育能力低下（3.6 岁）； 404 名（2%）患有 ASD 的孩子的父母接受了 IUI 或 OI 治疗（3.4 岁）； 458 名（2%）患有 ASD 的孩子是接受过 ICSI 或 IVF 治疗（3.4 年）的。

独立受孕组所生儿童的自闭症谱系障碍 (ASD) 发病率为每 1000 人年 1.9 人。 生育力低下组中自闭症谱系障碍的 aHR 值为 1.2，IUI 或 OI 后为 1.2，ICSI 或 IVF 后为 1.2。

新生儿和产科因素似乎介导了受孕模式与自闭症谱系障碍（ASD）发展风险之间的关联。 对于接受 ICSI 或 IVF 的患者，剖宫产、多胎妊娠、早产和严重新生儿疾病的中介效应为

分别为 29%、78%、50% 和 25%。

将分析限制在不育个体相对于生育力低下个体的情况下，自闭症谱系障碍的 aHR 值在 IUI 或 OI 后为 1.0，在 ICSI 或 IVF 后为 0.9。 仅包括 23,519 名活产婴儿，与 IVF 相比，ICSI 接受者所生孩子的 ASD aHR 值为 1.1。

将分析限制在单胎妊娠（相对于无辅助受孕）和年龄低于 45 岁的母亲，并根据日历年进行调整，得到了类似的 aHR。 多胎妊娠对 ASD 风险有 78% 的中介作用。

对于所有受孕方式，先兆子痫的中介影响均低于 7%； 然而，在 ICSI 或 IVF 后，计划剖腹产和严重新生儿发病率的中介效应分别为 57% 和 88%。

结论

总体而言，研究结果表明，无论生育治疗如何，不孕个体所生的孩子的自闭症谱系障碍风险略高。 不良妊娠结局，如剖腹产、多胎妊娠、早产和严重的新生儿发病，与 ASD 风险相关，尤其是在 ICSI 或 IVF 后。

研究结果表明，潜在的不孕可能是父母不孕和孩子自闭症谱系障碍之间的驱动因素，而不是生育治疗本身。

应继续努力减少 OI、IUI 和 IVF 后的多胎妊娠，同时为生育力低下的个体和接受生育治疗的个体制定重点护理怀孕计划。