圣裘德儿童研究医院和德克萨斯大学西南医学中心的科学家们研究了一种与癌症和免疫相关的转运蛋白的结构和功能。 他们捕获了转运蛋白的六种结构，包括它何时与抑制剂结合，从而提供了对其工作原理的前所未有的洞察。 该发现发表在《细胞》杂志上，对药物开发具有重要意义。
转运蛋白护送物质穿过细胞膜，以便它们能够发挥其功能。 Sphingosine-1-phosphate (S1P) 是一种重要的信号分子，可调节免疫系统、血管形成、听觉功能以及上皮和内皮膜的完整性。 它通过化学抗性和转移帮助癌细胞的进展和存活。
S1P 分子在细胞内合成，但必须穿过细胞膜才能执行其信号转导任务。 Spinster 同系物 2 (Spns2) 是 S1P 转运体； 这种蛋白质位于细胞膜上并向细胞内部开放，与 S1P 结合，然后向细胞外部开放以释放 S1P。
研究表明，改变 Spns2 活性可以对癌症、炎症和免疫疾病产生治疗效果。 然而，Spns2 的转运机制以及如何抑制它尚不清楚。
“我们希望我们的结构信息将为未来开发改进的、更具体的、对 Spns2 具有更高效力的小分子铺平道路，”共同通讯作者 Chia-Hsueh Lee 博士说。结构生物学。 “我认为在治疗上抑制 Spns2 转运蛋白具有巨大的潜力。”
低温电磁结构解释了转运蛋白的工作原理
研究人员获得了 Spns2 的六个低温电子显微镜 (cryo-EM) 结构，包括两个功能相关的中间构象（形状），它们连接向内（细胞内）和向外（细胞外）面向状态。 这些发现揭示了 S1P 传输循环的结构基础。
“我认为这些结果非常令人满意，因为捕获特定转运蛋白的主要构象很少见，”Lee 补充道。 “通过比较这些不同的结构，我们非常详细地了解了这种转运蛋白如何捕获 S1P 信号分子。”
“我们使用低温 EM 来捕捉这种转运蛋白的结构，并发现它如何将 S1P 移动到细胞外部，”圣裘德结构生物学系的共同第一作者 Shahbaz Ahmed 博士说。 “我们还研究了一种抑制剂，并提供了它如何结合转运蛋白并阻断其活性的结构数据。”
研究人员研究了 Spns2 如何与抑制剂 16d 结合，抑制剂 16d 是一种特定的小分子，已证明很少有脱靶效应。 研究人员发现，16d 通过将 Spns2 锁定在向内状态来停止运输活动。 这项工作有助于开发先进的 Spns2 抑制剂。
“这种抑制剂实际上阻断了蛋白质的内向构象。当蛋白质被阻断时，它不能从内向外转变，也不能将信号分子从细胞内部扔到细胞外，”Lee 说。 “此外，抑制剂会物理阻断信号分子的结合，因为它们都结合到同一个空腔。”
细胞表面分子是药物开发的一个有吸引力的目标。 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 是一种细胞表面蛋白，是三分之一的食品和药物管理局批准的治疗药物的靶点。 作为细胞表面分子，转运蛋白可能具有类似的药物开发潜力。 因此，了解它们的结构和功能有可能在改善疾病治疗方面取得重大进展。
“我们的工作揭示了 Spns2 介导的 S1P 转运周期的原子细节，这对于了解这种信号鞘脂如何在我们的免疫系统中循环很重要，”分子遗传学和分子遗传学系的共同通讯作者 Xiaochun Li 博士说。德克萨斯大学西南医学中心生物物理学。 “这些结构还有助于开发有效的 Spns2 抑制剂，这可能有助于癌症和自身免疫性疾病的治疗。”
Hongwen Chen, Shahbaz Ahmed, Hongtu Zhao, Nadia Elghobashi-Meinhardt, Yaxin Dai, Jae Hun Kim, Jeffrey G McDonald, Xiaochun Li, Chia-Hsueh Lee.
对 Spns2 介导的 1-磷酸鞘氨醇转运的结构和功能洞察。
细胞, 2023. doi: 10.1016/j.cell.2023.04.028
