约翰逊分析晚期黑色素瘤一线联合免疫疗法

案例概要

• 一名 78 岁男性，有 III 期黑色素瘤病史，12 年前接受手术切除
  • 淋巴结清扫 (LND) 淋巴结受累呈阳性
  • 患者拒绝完全 LND 和辅助全身治疗。
  • 手术后他一直保持活跃，并定期进行随访。
• 在常规随访中，患者现在出现中度乏力，限制了他的日常活动，但没有其他相关的临床症状。
  • ECOG 表现状态：1
  • 体格检查无异常。
  • 值得注意的实验室结果：乳酸脱氢酶，380 UI/L
• 全身 CT 扫描显示存在肺部和肝脏结节，但没有脑转移的证据。
• 他对 IVb 段最大的肝脏病变进行了空心针活检，没有出现任何并发症。 病理学显示转移性黑色素瘤。

用于治疗晚期黑色素瘤患者的里程碑式临床试验有哪些关键数据？

约翰逊： [Some of the key data to highlight] 包括 CheckMate 067 [NCT01844505] 和相对论-047 [NCT03470922] 数据。 我认为首先要强调的是 [high] 总体响应率 [ORR] 与易普利姆玛 (ipilimumab) 组合 [Yervoy] 加纳武单抗 [Opdivo], [at 58%]。^1,2 从表面上看， [with] 纳武单抗加 relatlimab-rmbw [Opdualag] ORR 似乎更符合单药 PD-1 [inhibitor]为 43%。³

然而，这有一些细微差别 [finding]。 中位无进展生存期 [PFS] 纳武单抗和 relatlimab 的数据（如果有的话）与 CheckMate 067 数据中伊匹单抗和纳武单抗的数据更接近一些 [at 10.22 months for nivolumab and relatlimab³ compared with 11.5 months for ipilimumab and nivolumab]。^1,2 我认为还值得强调的是 HR，但不同试验之间的比较总是存在危险，因为这不是同一组患者 [in each one]。

使用 CheckMate 067，ipilimumab 加纳武单抗与单独纳武单抗相比，PFS 的 HR 为 0.79。^1,2 有趣的是，使用 nivolumab 和 relatlimab 时，HR 为 0.78.3 因此，nivolumab 和 relatlimab 组合与 nivolumab 相比具有类似的益处，正如 ipilimumab 加 nivolumab 与单独使用 nivolumab 相比所见。 使用伊匹单抗加纳武单抗以及单一疗法，总生存率令人印象深刻 [OS] 费率。 当然，ipilimumab 加 nivolumab 的疗效超过了 50% [at a median of 72.1 months; 52% at 5 years]。^1,2 事实上，即使是 7.5 年生存率 [48%],^1,2 所以在整个领域都取得了令人印象深刻的结果 [board] 基于 PD-1 的疗法。 这两种组合似乎确实进一步改善了这一点。

这些研究中是否有任何中枢神经系统特定的数据？

现在的答案是否定的，或者说，毫无系统性。 正在进行一项纳武单抗和瑞拉单抗治疗未经治疗的脑转移瘤的研究 [NCT05704647]所以希望明年我们能够 [expanded on] 那些数据。⁴ 我认为对于 [patients with] 脑转移，当然还有未经治疗的脑转移，我仍然不认为纳武单抗和瑞拉单抗等同于伊匹单抗加纳武单抗，后者在脑转移的背景下已经得到了更多的研究。

单药 PD-1 的 ORR–至少在小型研究中，针对未经治疗、非辐射脑转移瘤的靶向药物治疗比例仅为约 20%。 所以单药PD-1–目标代理没有太多活性。 现在，我有很多患者接受了立体定向放射或手术治疗，然后接受了单药 PD-1–有针对性的代理并取得了良好的效果。 如果患者接受过脑转移治疗，情况就不同了。

这些患者可以做得很好，但未经治疗的脑转移瘤的主要反应似乎相当罕见。 现在，为了完善讨论，对于有症状或服用类固醇的患者，ipilimumab 的 ORR 非常低：一项研究中为 5%，⁵ 但 ipilimumab 加 nivolumab 肯定没有很大的活性， [as well,] 对于有症状或需要类固醇且未经治疗的脑转移患者。 对于这些患者，如果可能的话，您当然希望进行手术或放射治疗，以便使他们能够摆脱类固醇或至少达到非常低的剂量 [of them]。

这些针对晚期黑色素瘤的里程碑式临床试验的关键安全性结果是什么？

我认为比较不同的试验很有用 [and consider] 这些不同方案的严重毒性发生率。 我们当然有格式塔显示最严重的毒性是伊匹单抗加纳武单抗。 这来自 CheckMate 067 研究的结果，其中讨论的是 3 mg/kg 剂量的 ipilimumab。

3 级和 4 级毒性影响了大约 55% 的患者。² 几乎所有患者都出现了某种与免疫相关或与治疗相关的毒性，大约三分之一的患者因不良事件而停止治疗。 如果与单药 PD-1 抑制剂相比，10% 至 15% [of patients] 会出现 3 级或 4 级毒性，只有不到 10% 的人会因毒性而停止使用。^1,2

对于 nivolumab 和 relatlimab，3 级和 4 级毒性 [21%] 与单药 PD-1 抑制剂相比并没有高出多少。 但因毒性而停止治疗的患者数量大约是其两倍 [15%]。³ 您可以认为纳武单抗和 relatlimab 的毒性比伊匹单抗加纳武单抗的毒性低很多，但可能比单一药物的毒性稍高。

然而，我认为大多数人对 nivolumab 和 relatlimab 的日常体验是，它与单药 PD-1 抑制剂大致相似。 在这种治疗方案中，您不会看到那么多的垂体炎或结肠炎，但您确实会看到 PD-1 毒性增加，无论是皮疹还是肝炎。³ 也许肝炎不会增加那么多，但关节问题肯定会增加。

3 期 RELATIVITY-047 试验的总体结果是什么？

这是最新的 [study]该研究对随机分配至纳武单抗组与固定剂量纳武单抗组和瑞拉利单抗组（每 4 周输注 1 次）的患者进行了研究。³ 主要终点是中央审查的 PFS，而不是大多数其他研究中的研究者审查。

这基本上是扫描的集中审查。 分层因素包括 PD-L1 表达、 布拉夫 突变状态， [and] 疾病阶段。 这是一项在年龄、性别、阶段、表现状态等方面非常平衡的研究。³

研究组和纳武单抗组 3 的总体结果并不像 CheckMate 067 研究的结果那么令人印象深刻。^1,2 或许 [this study had] 一组病情稍轻的患者，但仍然有令人印象深刻的Δ [at a median PFS of 10.22 months vs 4.63 months for the experimental and control arms, respectively]。 HR 为 0.78，与伊匹单抗加纳武单抗与纳武单抗的 HR 非常相似 [0.79]。^1-3

按子组查看数据始终很重要，尽管您始终必须对结果持保留态度，因为您当然可以通过多种不同的方式对数据进行切片和切块。 结果至少表明，无论何种情况，该方案似乎都能改善 PFS。 布拉夫 突变状态。³

在由 LAG3 状态定义的亚组中，这可能不是最好的生物标志物，但似乎没有巨大差异。 然而，这一点值得进一步探讨，该方案似乎对 PD-L1 表达低的组有益。 我相信，通常使用 PD-L1，在这项研究中，您会看到不同的终点，您会看到高 PD-L1 组中 PFS 等效的一些建议，但该组合仍然具有更高的 ORR。

很难知道该对这些数据进行多少权衡。³ 乳酸脱氢酶水平高和正常的组都有益处。 无论体能状态、肿瘤负荷和基线转移阶段如何，都有益处。 患者数量也很少 [with M0 disease]但多个不同组的 HR 和点估计相似。³

[The researchers did] 初步了解操作系统。 这些仍然是相对不成熟的数据，但结果非常相似，至少就 HR 和绝对 Δ 而言 [median OS, not reached vs 34.10 months for the experimental and control arms, respectively; HR, 0.80; 95% CI, 0.64-1.01]。 HR目前还没有达到重要意义 [P = .0593]。

CI 几乎突破 1，但并没有完全突破。 我认为 [the experimental regimen] 当然看起来更好，但显然，考虑到该研究并未针对操作系统提供动力，我不能充满信心地这么说。

我们至少现在得到一些提示，表明该方案可能与伊匹单抗加纳武单抗大致相同。 我们当然还没有长期数据，但我们肯定有一些提示。³

该试验的结果揭示了纳武单抗和 relatlimab 在 ORR 方面的哪些功效？

正如我所提到的，这些是中心审查的回应，而不是与研究者相关的回应。 ORR 为 [43.1% vs 32.6% for the experimental and control arms, respectively]。³ 在 CheckMate 067 中，ORR 分别为 58% 和 45%，^1,2 所以我们看到 ORR 的差异大致可比。 伊匹单抗联合纳武单抗可能会稍高一些，但很难确定。 疾病稳定率是 [17.2% vs 16.4% in the experimental and control arms, respectively]疾病进展率为 [29.6% vs 41.5%, respectively]。³

RELATIVITY-047 的安全性分析结果是什么？

几乎每个 3 级和 4 级不良事件都有一点多 [AE] 实验组中总体 AE 的发生率高于对照组，但并没有显着增加。

3 级关节痛和 3 级腹泻增多，但数量并未增加三倍或四倍。³ 我觉得是这样的 [also] 有助于消除免疫介导的毒性。 重症肺炎似乎并没有增加很多，但垂体炎可能稍微多了一点 [at 2 cases vs 1 case, respectively]。

肾炎的发病率相同； 肝炎和甲状腺功能亢进可能会增加。 同样，PD-1 相关毒性略有增加，但并不显着。 还有6名患者 [1.7%] 在 nivolumab 和 relatlimab 组中 [myocarditis]。³

_参考

_{1. Larkin J、Chiarion-Sileni V、Gonzalez R 等人。 纳武单抗和伊匹单抗联合治疗晚期黑色素瘤的五年生存率。 新英格兰医学杂志。 2019；381(16):1535-1546。 doi:10.1056/NEJMoa1910836}

_{2. Wolchok JD、Chiarion-Sileni V、Gonzalez R 等人。 纳武单抗联合伊匹单抗或单用纳武单抗与伊匹单抗治疗晚期黑色素瘤患者的长期结果。 临床肿瘤杂志。 2022；40(2)：127-137。 号码：10.1200/JCO.21.02229}

_{3. Tawbi HA、Schadendorf D、Lipson EJ 等人； RELATIVITY-047 调查员。 Relatlimab 和 nivolumab 与 nivolumab 在未经治疗的晚期黑色素瘤中的比较。 新英格兰医学杂志。 2022；386(1)：24-34。 doi:10.1056/NEJMoa2109970}

_{4. Phillips S、Burton EM、Kreidieh FY 等人。 nivolumab (nivo) 与 relatlimab (rela) 联合治疗活动性黑色素瘤脑转移 (MBM) 患者 (pts) 的 II 期研究。 临床肿瘤杂志。 2023；41(16)：TPS960。 doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.TPS9605}

_{5. Margolin K、Ernstoff MS、Hamid O 等人。 伊匹单抗治疗黑色素瘤和脑转移患者：一项开放标签、2 期试验。 柳叶刀安科尔。 2012；13(5)：459-465。 doi：10.1016/S1470-2045(12)70090-6}