MED12 蛋白被揭示为胰腺癌基底细胞状态的强大调节剂

MED12 蛋白被揭示为胰腺癌基底细胞状态的强大调节剂
MED12 蛋白被揭示为胰腺癌基底细胞状态的强大调节剂

研究人员已经知道,在多达十分之一的胰腺癌病例中,会发生一种奇怪的事情:一些胰腺细胞似乎失去了其身份。

然而现在,Maia-Silva 和 CSHL 的同事刚刚发表了一项研究“MED12 与 ΔNp63 之间的相互作用激活胰腺导管腺癌的基础身份“ 在 自然遗传学 详细说明了 MED12 蛋白如何在此过程中发挥关键作用。虽然这一发现本身就值得注意,但它也建立在 CSHL 数十年的研究基础之上。

CSHL 的主要发现

二十五年前,Alea Hills 博士发现 p63 对于正常基底细胞的形成很重要— 表皮下部的小细胞。CSHL 另一位教授 Christopher Vako 博士后来的研究发现,这种蛋白质还可能导致 胰腺癌变成基底样。具体如何还不清楚。Maia-Silva 于 2018 年加入 Vakoc 的实验室,希望继续这项研究。由于 p63 是众所周知的难以用药物靶向的,他想知道它可能会与哪些其他分子一起混淆细胞。

他与同事开发了一种筛选基底样癌细胞整个基因组的方法,并确定哪些基因对维持其新身份最重要。在他所有的测试中, MED12 上升到顶部。该基因包含制造 MED12 蛋白质的指令,该蛋白质是调节基因活性的复合体中约 25 种蛋白质之一。

“基底谱系特征的存在表明乳腺癌、膀胱癌和胰腺癌具有高度侵袭性。然而,维持这种异常细胞状态的生化机制尚不明确。我们在此进行了基于标记的基因筛选,以寻找维持胰腺导管腺癌 (PDAC) 基底身份所需的因素,”研究人员在他们目前的论文中写道。

强力调节器

“这种方法揭示了 MED12 是这种疾病中基底细胞状态的强大调节器。利用生化重建和表观基因组学,我们表明 MED12 通过将转录因子 ΔNp63(基底谱系的已知主调节器)与 Mediator 复合物连接以激活谱系特异性增强子元件来发挥此功能。

“与这一发现一致,与缺乏基底特征的 PDAC 细胞相比,基底样 PDAC 的生长对 MED12 缺失高度敏感。总之,我们的基因筛选揭示了一种维持人类癌症基底身份的生化相互作用,这可以作为肿瘤谱系定向治疗的靶点。”

“这是出乎意料的,因为它是这个广泛综合体的一部分,但 [most] 复合体的其他成员没有出现。尽管是细胞通用机器的一部分, [MED12] 具有一些独特的特性,使其对基础生物学更为重要,”Maia-Silva说。

进一步的测试表明,MED12 和 p63 直接相互结合。这表明,它们各自都可能是使胰腺细胞变成基底细胞所必需的。如果研究人员有一天能找到阻止这种相互作用的方法,他们就有可能阻止胰腺癌变成基底细胞。

但玛雅-席尔瓦很快指出,这不是“一件可以轻易做到的事情”。不过,“这很令人兴奋,”他补充道。“找到这些关键的合作伙伴是阻断这条路径的第一步。”

2024-06-17 16:52:42
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