作者所属：澳大利亚昆士兰州赫斯顿昆士兰大学（I. Trantner、N. Smoll、CL Lau、A. Dyda）；澳大利亚昆士兰州马鲁奇多尔阳光海岸医院和健康服务中心（N. Smoll、D.-L. Williams、D. Neucom、D. Barnekow）
麻疹病毒是最具传染性的病原体之一，基本繁殖数（R0）为12-18，这意味着每个感染者可以感染12-18个其他易感者（1)。2022 年，麻疹在全球造成约 136,000 人死亡，主要影响未接种疫苗的人和 5 岁以下未接种疫苗的儿童（1尽管死亡人数众多，但自 2000 年以来的 22 年间，麻疹疫苗接种已避免了约 5700 万人死亡（1）。由于麻疹仅存在人际传播，存在有效安全的减毒活疫苗，且没有健康携带者，因此麻疹本质上是一种可根除的疾病。到 2023 年，共有 82 个国家通过高免疫覆盖率实现了麻疹消除（2）。
尽管含麻疹病毒的疫苗有效，但接种疫苗的人仍有可能感染。这种现象被称为疫苗接种失败。已记录了两种类型的疫苗接种失败。原发性疫苗接种失败 (PVF) 是由于人未能对病毒抗原产生任何体液反应（非血清转化）造成的，据认为 5% 的疫苗接种者会发生这种情况（3)。继发性疫苗接种失败 (SVF) 似乎发生在最后一次疫苗接种后 6-26 年，是免疫力减弱或不完全的结果。2%–10% 的接种者会发生 SVF（4）。
SVF 后的麻疹感染，也称为改良麻疹，通常症状较轻（即咳嗽、鼻炎、结膜炎或发烧较少），病毒载量较低，且并发症风险较低（5）。这种形式的麻疹被认为是由于免疫反应不足但不缺失而发生的。换句话说，免疫力足以抑制症状和病毒复制，但不足以预防感染。在这种情况下，症状不明显使得根据典型特征识别麻疹病例变得不可靠。
在消除麻疹后，疫苗接种失败导致的麻疹病例占总病例的比例更高。这种情况发生在未接种疫苗的人感染麻疹的人数减少，剩下的易感人群是那些疫苗接种失败的人（6此外，在麻疹不常见的地区，接种疫苗的人不会接触野生病毒，因此不会获得天然的加强剂（7在地方性麻疹疫情中，接种疫苗者占麻疹病例的 3%–8%（4），相比之下，消除后环境中的病例比例为 14%–57%（4）。这种差距很可能是由于免疫力减弱和缺乏天然免疫增强剂而导致的 SVF 的结果，而不是原发性的疫苗接种失败，后者不会受到循环病毒流行的影响。
目前尚无普遍认可的麻疹 SVF 定义；但已提出了几种分类方法。最好的方法仍然是在接种疫苗后但感染前检测血清 IgG 和亲和力酶联免疫吸附试验。麻疹 IgG 在感染过程中较晚出现（通常在感染后 7-10 天），并持续很长时间（通常终生）（8）。 IgG亲和力指数可以确定近期（低亲和力IgG， <40%) or past (high avidity, IgG >60%）接触麻疹病毒（9)。SVF 患者的特点是早期产生 IgG（感染后第 7 天之前），且亲和力指数较高（10)。IgM 可能在新发和突破性麻疹感染中产生。然而，感染后 7 天内 IgG 存在但 IgM 缺失则表明之前曾接触过病毒，也是 SVF 的另一个指标（9）。
SVF 患者体液中的麻疹病毒载量低于未接种疫苗的人。实时逆转录 PCR 的循环阈值 (Ct) 值是麻疹 RNA 载量的半定量测量（11）。Ct 值越高，样本中麻疹 RNA 拷贝数越少，因此传染性越低（11）。
据推测，由于症状减轻和病毒载量较低，SVF 患者传播麻疹病毒的可能性较小（11–14)。我们的审查旨在确定 SVF 患者的传播风险，主要有两个原因：SVF 后发生的麻疹将在消除后环境中占总病例的比例越来越大，并且了解消除前和消除后环境中的不同传播动态将有助于更精确地设计和实施疫情应对措施。
本系统评价遵循了首次检索日期前在国际前瞻性系统评价注册中心注册的研究方案。我们遵循了系统评价和荟萃分析的首选报告项目指南进行报告（15）。
合格
我们将 SVF 定义为尽管在接种了含有麻疹成分的疫苗后获得了血清免疫力，但仍感染麻疹。血清免疫力的证据包括接触前麻疹 IgG 检测结果呈阳性、感染后麻疹 IgG 亲和力高 (>60%)、感染后 7 天内同时出现 IgG 阳性和 IgM 阴性，或感染后 7 天内仅出现早期 IgG 阳性。为了纳入，我们要求报告具体说明接触者人数，这些接触者随后在接下来的 21 天内被实验室确诊为麻疹病例。
搜索策略和研究选择
数据提取和质量评估
一位作者 (IT) 从符合纳入标准的研究中提取了数据。提取的数据包括研究背景、地点、SVF 病例定义、SVF 病例数、后续传播、暴露人群规模和易感人群规模（即未接种 1 剂以上含麻疹疫苗、未接受暴露后预防治疗的人） [PEP]免疫功能低下或疫苗接种状况不明）。此外，我们记录了对所有参与疫情的接触者（而不仅仅是与 SVF 病例患者接触的人）使用含麻疹疫苗或麻疹免疫球蛋白的 PEP 的数据。我们使用 PEP 数据作为所采取的公共卫生响应强度的代表。我们将 Ct 值和 IgG 亲和力数据（如果有）记录为数据集中 SVF 病例的平均值。第二作者（AD）检查了提取的数据；我们通过讨论解决了差异。
我们使用了 Joanna Briggs Institute 病例系列研究方法质量批判性评估工具来评估所纳入研究的质量和偏倚风险（附录 2 表 1）。我们使用准漏斗图评估出版偏倚，其中 x 轴为有效再生数 (Reff) 的点估计，y 轴为 SVF 病例总数。我们根据结果分布评估了偏倚的存在。
数据分析
Reff 是典型感染者在整个感染期内产生的继发病例的预期数量。Reff 用于暴露人群中非易感者比例不为零（通过自然免疫或接种疫苗）或已采取公共卫生措施（例如，行动限制和 PEP 要求）的情况（16）这种情况在疫苗接种率较高的高收入国家进行的SVF研究中经常观察到。
直接计算 Reff
我们采用直接计算法估算了 SVF 后的 Reff。为了确保该估算结果可靠，我们证明了该方法与估算再生数的传统方法（例如，幸存者函数和常微分方程）相同（附录 1）。我们通过将继发性麻疹病例总数除以原发性 SVF 病例总数来计算直接 Reff。
估计 Reff
我们从每一项报告了 SVF 病例和总传播病例的研究中计算了直接 Reff。然后，我们使用 bootstrap 中位数和 bootstrap 95% 置信区间 (2.5%–97.5%) 获得了估计的 Reff。我们之所以使用该方法，是因为没有已知的直接 Reff 抽样分布，并且预计间隔不对称。
继发性发病率
我们以接触一名 SVF 病例引起的新发麻疹病例数为分子，以接触该 SVF 病例的易感人群为分母，计算了继发性发病率。
其中 9 项研究是在医疗保健环境中进行的，1 项是在军事环境中进行的（20)，以及社区环境中的 4 个 (十三，18，21，22）；1 提及家庭联系人（12）。所有14项研究均在高收入或中上收入国家进行。
七项研究报告了使用含麻疹疫苗或麻疹免疫球蛋白进行 PEP 的情况。其中四项研究报告了使用含麻疹疫苗（12，十三，20，23), 3 项研究报告了麻疹免疫球蛋白 (12，十三，17)，还有 2 项研究报告了 PEP 的使用，但未指定类型（18，19）。
在 14 项研究中，已发现 109 例麻疹 SVF 病例（4，12，十三，17–二十七在这些病例中，有 11 例（10.09%）是病毒传播者，导致总共 23 例麻疹病例（每例传播病例患者有 1-8 例后续感染）（12，18–22，二十八）。通过直接计算法，这些数据得出的Reff为0.211。估计的Reff为0.063（95％CI 0.0–0.5）。
在报告暴露人群数据的 6 项研究中，超过 3,030 人在传染期内接触过 SVF 感染的麻疹患者（17–20，23，二十七）；其中 180 人被认为易感（17–19)。在易感人群中，发生 5 例感染（17–19）。我们从提供足够数据的 3 项研究中计算了二次发作率。发作率范围为 0% (0/68) (17）至 6.25% (1/16)（19）。
SVF 在不同研究中的定义不同。最常见的方法是高 IgG 亲和力（77 人）（12，十三，18–22，二十六–二十八)，随后出现 IgM 阴性或 IgG 阳性血清学特征（18 人）（24，二十五)。13 人在发病前曾被记录为麻疹 IgG 阳性（12，23，二十六)，1 人根据早期麻疹 IgG 检测结果（第 2 天）被分类（17）。
四项研究报告了口咽样本的 Ct 值，范围从 30.3 到 33.7（4，十三，二十五，二十六10 项研究使用 IgG 亲和力来表征 SVF；其中 7 项报告的亲和力值为 70.83%–88.6%（12，十三，18–20，22，二十六）。
图 2
图 2. 截至 2023 年 3 月 31 日，在对麻疹 SVF 后病毒传播病例进行系统审查期间发现的已报告麻疹 SVF 病例总数的研究特定效应大小。Reff，…
我们以准漏斗图的形式直观地展示了出版偏见的潜在存在（图 2）。可能存在大量 SVF 病例和多次传播事件的疫情漏报现象。
图 3
图 3. 截至 2023 年 3 月 31 日，在系统审查麻疹 SVF 后病毒继续传播病例期间发现的麻疹 SVF 病例的敏感性分析。误差线表示 95% 置信区间。R…
敏感性分析（图 3）中，SVF 病例定义、麻疹病例定义和报告类型各不相同，得出的结果与主要分析相似。对向易感人群提供 PEP 的研究进行分离，也得出了与主要分析相似的结果。
本系统评价报告了麻疹 SVF 后的发病率和 Reff。我们发现 14 项研究报告了接触 SVF 患者后感染麻疹的风险。所有纳入的研究都报告了非常低的发病率（0%–6.25%）和 Reff（0.063 [95% CI 0.0–0.5]）。这些发现表明，患有麻疹 SVF 的人传播该疾病的风险非常低。
我们的发现与 Gastañaduy 等人的结果一致。（14) 研究了与麻疹传播相关的因素。尽管他们没有对 PVF 和 SVF 进行分解，但他们发现，接种过 1 剂含麻疹疫苗的人的 Reff 为 0.17，接种过 >2 剂含麻疹疫苗的人的 Reff 为 0.27。这一发现与未接种疫苗的人的 Reff 0.76 形成鲜明对比（14）。
尽管接触 SVT 病例的人群的总体发病率似乎较低，但长时间接触和密闭环境可能会导致更高的传播风险。在医疗保健环境中出现急性不适患者似乎是最有可能导致感染的情况（12，十三，17–19，22，23，二十六，二十七)。考虑到医护人员与患者密切接触时间长、与其他患者距离较近以及患者因高度气溶胶化症状（如咳嗽）而寻求医疗护理，这种可能性是合理的。此外，与家人接触、居住在密闭住房环境中（如军营、宿舍）(12，20，二十九)，以及在教育场所 (例如学校、大学) 也被记录为具有潜在的高传播风险 (二十九，三十）。
我们审查获得的 Ct 值与其他研究中发现的 Ct 值进行了适当的比较。Pacenti 等人（31) 发现疫苗接种失败 (PVF 和 SVF) Ct 值为 27.6 (SD +4.8)，而其他作者报告的中值为 32 (十三)。当将我们的结果与其他作者未接种疫苗的对照组的结果进行比较时（Ct 19.0–22.7）（十三，31），我们发现疫苗失败的病例更有可能具有较高的 Ct 值。这些较低的病毒载量可能是 SVF 患者发病率较低的部分原因。
然而，为了正确指导未来的公共卫生应对措施，需要加强 SVF 后传播动态的数据收集和报告。我们的研究表明，这方面的数据有限。为了加强证据基础，我们首先提倡制定强有力的麻疹 SVF 病例定义，然后定期报告符合该定义的病例（9)。此外，报告暴露人群和发病率对于更细致地了解 SVF 病例患者的麻疹传播至关重要。以这种方式标准化数据收集将使未来的研究工作能够更好地分析和解释 SVF 的影响，最终有助于制定更有效、更高效的公共卫生战略。
我们研究的一个关键限制是潜在的出版偏见。对于 SVF 数量较多但报告的传播事件很少或没有的疫情，可能会出现漏报（图 2）。这种可能性与调查人员未能报告典型疫情（即 SVF 患者像没有 SVF 的人一样传播）一致。我们分析的另一个限制是可供分析的研究样本量较小，这可能会使研究结果的普遍性和可信度变得困难，并且可能无法完全捕捉 SVF 后传播的变化和细微差别。由于缺乏定义 SVF 的标准化标准，我们从分析中排除了几项可能相关的研究。定义 SVF 的标准是使用 IgG 亲和力测试或感染前血清学测试（9)。不幸的是，并非所有纳入的研究都能使用这些诊断工具，而是依赖于早期感染过程血清学检测。此外，许多研究对暴露人群的报告不足，限制了我们计算准确发病率的能力。在报告暴露人群数据的研究中，很难获得先前的疫苗接种状况。在这些情况下，我们将未接种疫苗、免疫功能低下或疫苗接种状况不明的人归类为易感人群。因此，疫苗接种状况不明的人可能接种过疫苗，因此不易感染，这可能导致高估这一易感人群规模并低估计算出的发病率。此外，我们分析中包括的研究主要是在消除后环境中进行的，这可能会限制我们的研究结果对麻疹流行环境的普遍性。另一方面，这一事实也可能是一个优势，因为 SVF 在消除后环境中更为常见，这意味着这些研究可能更准确地反映现实世界的情况。
我们的研究结果表明，麻疹 SVF 患者进一步传播的风险非常低，但并非为零。在大规模疫情爆发的情况下，未接种疫苗人群的麻疹病例的公共卫生管理可以优先于 SVF 病例。在消除麻疹后环境中，除了标准 PCR 检测外，常规 SVF 血清学检测可能是疫情管理期间进行风险分层的有用辅助手段。
Tranter 博士是昆士兰大学的全科医生和公共卫生注册员。他的主要研究兴趣包括支持传染病控制的定性和定量研究方法。
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2024-08-09 19:55:54
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