研究发现基因和年龄揭示了认知变异的新见解

最近发表在期刊上的一项研究 自然医学 探讨特定基因和年龄对认知的影响。 研究人员讨论了他们的发现在创建可用于未来流行病学和干预研究的基因型和认知分层队列方面的潜在效用。 学习: NIHR BioResource 基因和认知队列参与者的认知变异随年龄变化的动态及其遗传基础。 图片来源:FOUR.STOCK / Shutterstock.com 关于该研究 目前的估计表明,尽管新疗法不断涌现,到 2050 年仍有多达 1.4 亿人可能患上痴呆症。 许多被批准用于治疗神经退行性疾病的新药最初是在患有晚期和不可逆转疾病的个体中进行测试,这通常导致这些疗法的疗效有限。 因此,通过提高目前对神经变性临床前和早期阶段的了解,研究人员可以评估新疗法对这些患者的疗效,以防止进一步的神经变性并恢复他们的生活质量。 这激发了当前的研究,该研究由可以长期随访的个体组成,以阐明痴呆症的发展以及药物可能对痴呆症的影响。 所有研究参与者均来自英国国家健康与护理研究所 (NIHR),该研究所最初是作为实验医学和临床试验的可召回志愿者数据库而建立的。 所有研究参与者的基因型和表型均可用,其中大多数在基线时都是健康的。 为此,基因与认知 (G&C) 队列(包括 NIHR BioResource 中的 21,000 多名参与者)被确定进行有针对性的召回。 当前的研究探讨了认知表现(表型)随年龄、相关基因型以及人口和社会经济信息的变化。 该研究涵盖了一系列领域的 11 项认知测试,以及称为 G6 和 G4 的两种新的认知能力测量方法。 G4 反映了结合短期记忆、流体智力和结晶智力的综合衡量标准,而 G6 是总结反应时间、注意力、处理速度和执行功能的衡量标准。 G4 和 G6 的遗传背景用于识别影响个体一生认知状态的新遗传位点。 研究表明了什么? 研究结果根据所使用的设备类型进行了调整,这也反映在测试分数中。 然而,未来的研究还应该考虑到设备类型因年龄、社会经济和教育状况而异的事实,从而导致不同的表型。 在所有测试中,认知表现都随着年龄的增长而下降,但 VY 除外,它随着年龄的增长而增加。 这一观察结果与先前报告的 60 […]

扩大超突变尿路上皮癌的治疗范围,超越免疫疗法

一篇新的社论论文发表于 肿瘤科学 (第 11 卷),2024 年 4 月 25 日,题为“免疫疗法之外的超突变尿路上皮癌的治疗机会”。 在这篇新社论中,研究人员 扬尼斯·A·沃萨达基斯 来自苏特地区医院和北安大略医学院的研究人员讨论了肿瘤突变负担(TMB)——一种用于预测跨癌症检查点抑制剂免疫治疗反应的新型临床生物标志物。 高 TMB 已被用作 PD-1 抑制剂派姆单抗治疗的肿瘤不可知适应症。 高 TMB 还与产生微卫星不稳定性 (MSI) 表型的错配修复 (MMR) 蛋白缺陷有关,微卫星不稳定性 (MSI) 表型也是对免疫检查点抑制剂反应的生物标志物。 “然而,这两种生物标志物都不完美,并非所有具有高 TMB 或 MSI 表型的癌症都对免疫疗法有反应。” 这种现象的原因可能与一些 TMB 高的肿瘤中存在的额外改变有关,或者可能是由于不同癌症的免疫环境差异所致。 相反,一些没有 MMR 改变的肿瘤具有高 TMB,并且由于其他缺陷(例如致病性校对聚合酶 epsilon (POLE) 突变)而导致的高突变性,仍可能导致免疫治疗敏感性。 尿路上皮癌的一个亚型具有高 TMB。 高 TMB 的尿路上皮癌很少有 MMR 蛋白或 POLE 突变,但与低 TMB 的癌症相比,存在更高频率的额外改变,包括几种表观遗传修饰因子的突变。 “基于免疫疗法和针对尿路上皮癌中存在的其他分子缺陷的组合方法,有望成功治疗高 TMB […]

绘制树木基因组图谱如何帮助种植森林抵御气候变化

阿尔伯塔大学的一个研究小组正在通过对树木基因组进行测序,研究为什么阿尔伯塔省的一些树木在面临干旱、疾病和野火风险时更具恢复能力。 基因组是生物体的基因组成,对树木基因组进行测序背后的想法是,它将有助于了解哪些树木在恶劣的条件下有更好的生存机会,以及在因野火烧毁的地区重新造林时应该种植哪些树木。 由阿尔伯塔大学农业、生命和环境科学系教授 Barb Thomas 领导的基因组阿尔伯塔复原力森林项目最初研究了树木的基因组成,以确定是什么造就了复原力森林。 现在,他们正在利用这些数据绘制松树和云杉的基因组图。 托马斯说:“我们通常想做的是测量种群数量并进行评估和测量……了解什么是最好的父母来产生可用于重新造林的后代。” 为了确定这一点,托马斯的团队正在研究 5,000 多棵树,测量多达 30 种不同的性状或表型,这样他们就可以找出哪些树科在艾伯塔省的气候中更具适应力。 他们正在寻找的一些表型包括高度、密度、树木生长的速度以及它们如何适应干旱。 “你可以获取该表型信息,然后构建一个模型,将其与基因型联系起来……这将帮助你确定是否 [tree families] 对于您所面临的任何挑战,它们是否更加稳健,”托马斯说。 观看 | 阿尔伯塔大学的研究人员绘制了树木基因组图谱: 阿尔伯塔大学团队对树木基因组进行测序,以找出使森林适应气候变化的因素 阿尔伯塔大学的一组研究人员正在对树木的基因组进行测序,以找出为什么有些树木在面对气候变化时具有恢复力。 艾伯塔省弹性森林基因组项目正在对云杉和松树的基因组进行测序,希望该省能够在遭受野火、疾病和砍伐破坏的地区种植有弹性的树木。 她说这可以用来解决艾伯塔省常见的问题,包括 干旱。 托马斯说:“如果你有抗旱措施……你可以将其映射到该基因型上,然后你就可以更好地决定保留哪些父母。” 虽然树木育种者已经使用基因组选择来分离某些树科,但绘制树木的基因组是一个更加费力的过程。 树木基因组比人类还大 当国家人类基因组计划于 1990 年启动时,它被视为一个雄心勃勃的项目,将永远改变我们看待遗传学的方式。 但当该项目于 2003 年结束时,国际研究团队仅成功测序了 92% 的人类基因组。 查尔斯·陈 (Charles Chen) 是俄克拉荷马州立大学副教授,也是弹性森林项目的研究员合作伙伴。 (托德·约翰逊) 对于阿尔伯塔大学的团队来说,他们在对树基因组进行测序时面临的挑战是基因组本身的大小。 人类基因组包括 23 条染色体,由大约 30 亿个碱基对组成。 总的来说,人类大约有 25,000 个基因。 树木的染色体较少,但体型要大得多。 该项目的合作伙伴、俄克拉荷马州立大学副教授查尔斯·陈 (Charles Chen) […]

遗传病诊断的一次飞跃,准确率超过 98%

在最近发表的一项研究中 NEJM人工智能研究人员开发了基于人工智能(AI)的稀有变异探索模型生物聚合资源(MARRVEL)模型,根据临床特征和基因序列选择孟德尔疾病的致病基因及其突变。 ​​​​​​​研究: AI-MARRVEL — 用于诊断孟德尔疾病的知识驱动型人工智能系统。 图片来源:Antiv/Shutterstock.com 背景 全球有数百万人出生时患有遗传疾病,通常是由单基因突变引起的孟德尔疾病。 识别这些突变需要付出努力并且需要大量的专业知识。 全面、系统、高效的程序可以提高诊断速度和准确性。 人工智能已显示出潜力,但在初步诊断方面只取得了平庸的成功。 基于生物信息学的重新评估成本较低,但准确性有限,使得对非编码变异进行优先级排序变得乏味,并且需要使用模拟数据。 关于该研究 在本研究中,研究人员引入了知识驱动的 MARRVEL 基于人工智能的模型 (AIM) 来识别孟德尔疾病。 AIM 是一种机器学习分类器,结合了来自数千个已识别病例的超过 350 万个变异和专家设计的变量,以增强分子诊断。 该团队将 AIM 与来自三个队列的患者进行了比较,并制定了置信度评分,以在未解决的池中找到可诊断的实例。 他们使用高质量样本和专业开发的功能来训练 AIM。 他们在三个患者数据集上测试了该模型的各种应用,例如显性、隐性、三重诊断、新疾病基因识别和大规模重新评估。 研究人员从三个患者组收集了人类表型本体 (HPO) 关键词和外显子组序列:DiagLab、未确诊疾病网络 (UDN) 和破译发育障碍 (DDD) 项目。 他们将 DiagLab 数据分为训练数据集和测试数据集,并分别测试 DDD 和 UDN。 他们通过知识驱动的特征工程指导 AIM,利用临床专业知识和遗传原理选择 56 个原始特征,如次要等位基因频率、疾病数据库、进化保守、变异影响、表型匹配、遗传模式、变异致病性估计分数、基因约束、测序质量和剪接预测。 该团队创建了 6 个用于基因诊断决策的模块,产生了 47 个额外特征。 他们使用随机森林分类器作为主要人工智能算法,并咨询了基准出版物和表现最佳的算法。 他们使用 SpliceAI 等特征来确定拼接变化的优先级。 […]

新疗法可恢复老年人的防御能力

在最近发表的一项研究中 自然研究人员开发了一种治疗方法,可以将免疫系统恢复到更年轻的状态,减少偏向骨髓的输出造血干细胞 (my-HSC)、更多的 HSC,以及均衡生成骨髓和淋巴谱系细胞 (bal-HSC)。 学习: 消耗骨髓偏向的造血干细胞可以恢复衰老的免疫力。 图片来源:Lightspring / Shutterstock.com 衰老对免疫系统的影响 由于自我更新的造血干细胞的改变,衰老的免疫系统与淋巴细胞生成减少、炎症增加和骨髓疾病有关。 在儿童时期,bal-HSC 占主导地位,从而促进淋巴细胞生成和适应性免疫反应。 年龄会增加 my-HSC,从而减少淋巴细胞生成并增强骨髓生成。 骨髓-HSC 起源和可能的相互转化尚不清楚; 然而,去除老年小鼠的 my-HSC 可能会逆转衰老表型。 关于该研究 研究人员研究了抗体调节的 my-HSC 减少是否可以通过限制骨髓细胞诱导的炎症和恢复淋巴细胞生成来治愈与年龄相关的免疫减少。 为此,评估了 my-HSC 减少对造血系统、免疫表型和对事件感染的功能反应的影响。 开发并验证了几种细胞表面抗原分子,以确定治疗性 my-HSC 减少的潜在靶点。 使用抗体和流式细胞术测定 my-HSC 和平衡-HSC 的水平。 几个 my-HSC 抗原随后靶向包括新生蛋白 1 (NEO1)、分化簇 62p (CD62p) 和 CD150,以确定它们在降低 my-HSC 水平中的作用。 然后针对每个靶点的 my-HSC 耗竭开发了单独的抗体调节治疗,重点关注细胞清除调节因子,例如抗吞噬信号、同种型和抗体密度。 确定 CD150 靶向的作用、CD150 靶向抗体减少 my-HSC 的能力 […]