基因治疗、DNA 的过去、RNA 的未来：失去的岁月
1990 年 9 月 13 日。从左到右：医学博士 R. Michael Blaese、医学博士 W. French Anderson 和医学博士 Kenneth Culver 美国国家癌症研究所 这个故事是再生医学当前进展系列的一部分。 1999年，我将再生医学定义为将因疾病、外伤或时间磨损而受损的组织和器官恢复到正常功能的干预措施的集合。 我列出了实现这一目标的全系列化学、基因和蛋白质药物、细胞疗法和生物力学干预措施。 在这个子系列中，我们特别关注基因疗法。 我们探索当前的治疗方法并研究有望改变医疗保健的进步。 本集中的每篇文章都深入探讨了基因治疗在再生医学的更大叙述中的作用的不同方面。 基因疗法的诞生为医学的巨大转变奠定了基础。 它们标志着个性化医疗保健新时代的到来。 20 世纪 90 年代是基因治疗的严峻考验，在从根源（基因水平）治愈疾病的大胆愿景的推动下，全球各地都在努力突破界限。 这十年的临床试验首次提供了明确的证据，证明基因疗法不仅仅是科幻小说中的寓言。 里程碑和发现 1990 年，美国国立卫生研究院进行了首批基因治疗之一。 两名年轻女孩接受了这种治疗。 这两个女孩患有一种罕见且危及生命的疾病，称为严重联合免疫缺陷症（SCID），这是由基因突变引起的。 SCID 会导致免疫系统功能失调，使患者容易受到感染和其他健康问题。 美国国立卫生研究院的研究人员旨在通过基因疗法来解决女孩 SCID 的潜在遗传原因。 SCID 的治疗包括从患者体内提取血细胞，对其进行基因改造，然后将改造后的细胞重新引入患者体内。 尽管基因治疗并不能完全治愈，但它对女孩的健康和生活质量产生了显着的积极影响。 这种治疗有助于减轻与该疾病相关的一些使人衰弱的症状，增强他们的免疫系统，并降低他们对感染的脆弱性。 这一突破是基因治疗研究的转折点，证明了解决人类患者遗传性疾病的安全性和有效性。 其他 基因治疗取得里程碑 当 4 岁的 Ashanthi de Silva 成为 第一个被成功治疗的人 用这种技术。 […]
基因治疗、DNA 的过去、RNA 的未来：早期历史
具有 DNA 链的医学背景的 3D 渲染 图片由 kjpargeter 在 Freepik 上提供 这个故事是再生医学当前进展系列的一部分。 1999年，我将再生医学定义为将因疾病、外伤或时间磨损而受损的组织和器官恢复到正常功能的干预措施的集合。 我列出了实现这一目标的全系列化学、基因和蛋白质药物、细胞疗法和生物力学干预措施。 在这个子系列中，我们特别关注基因疗法。 我们探索当前的治疗方法并研究有望改变医疗保健的进步。 本集中的每篇文章都深入探讨了基因治疗在再生医学的更大叙述中的作用的不同方面。 前六个故事将涵盖基因治疗的历史和主要成功。 20 年代至 1950 年代是遗传学和生物医学领域取得重大进展和令人兴奋的发现的时期。 在理解遗传 DNA 和基因方面取得的突破性进展解开了遗传和遗传的秘密 为未来的突破铺平道路 在医学和生物技术领域。 这些发现极大地影响了我们对人类进化、遗传性疾病以及各种疾病新疗法和疗法的开发的理解。 什么是基因疗法？ 基因疗法涉及改变个体的基因组成来治愈遗传疾病。 这是一项带来希望的技术 数百万人患有使人衰弱的遗传疾病。 有趣的是，成功的基因疗法常常 使用RNA分子来修饰DNA 而不是直接操纵它。 RNA 充当 DNA 和细胞之间的信使，对于基因表达至关重要。 显示基因增强的插图。 图片由 yourgenome 提供，CC BY 4.0 基因治疗的出现是由基因化学构型的揭示引发的。 脱氧核糖核酸这为更深刻地理解遗传特征铺平了道路。 识别导致遗传性疾病的特定基因为基因治疗研究开辟了新的机会。 在接下来的几十年里，研究人员开发出了将治疗基因引入患者细胞的创造性技术。 随着CRISPR-Cas9等新技术的出现，基因治疗不断发展，为治疗遗传性疾病提供了新的可能性。 尽管面临挑战，该领域取得的令人难以置信的进展为遗传性疾病成为过去的未来带来了希望。 咆哮的20年代 在 20 年代和 1930 […]
经血中干细胞的未开发潜力
大约 20 年前，一位名叫卡罗琳·加吉特 (Caroline Gargett) 的生物学家在组织中寻找一些在 子宫切除手术。 这些细胞来自排列在子宫内部的子宫内膜。 当加吉特博士在培养皿中培养细胞时，它们看起来就像被透明的粉红色培养基包围的圆形团块。 但用显微镜检查它们时，她看到了她要寻找的东西——两种细胞，一种是扁平的、圆形的，另一种是细长的、锥形的，有胡须状的突起。 加吉特博士强烈怀疑这些细胞是成体干细胞——一种罕见的自我更新细胞，其中一些可以产生许多不同类型的组织。 鉴于子宫内膜每月具有惊人的自我再生能力，她和其他研究人员长期以来一直假设子宫内膜含有干细胞。 该组织为胚胎在怀孕期间植入提供了场所，并在月经期间脱落，在女性进入更年期之前，会经历大约 400 轮脱落和再生。 但是，尽管科学家们从许多其他再生组织（包括骨髓、心脏和肌肉）中分离出了成体干细胞，但“没有人在子宫内膜中鉴定出成体干细胞，”加吉特博士说。 几种类型的自我更新细胞 这些细胞因其修复受损组织和治疗癌症和心力衰竭等疾病的潜力而受到高度重视。 但它们在全身的数量很少，而且很难获得，需要进行手术活检或用针提取骨髓。 Gargett 博士说，以前未开发的成体干细胞来源的前景本身就令人兴奋。 它还提出了一种令人兴奋的可能性，即采用新方法来治疗子宫内膜异位症等长期被忽视的女性健康状况。 在声称这些细胞是真正的干细胞之前，加吉特博士和她在澳大利亚莫纳什大学的团队必须对它们进行一系列严格的测试。 首先，他们测量了细胞增殖和自我更新的能力，发现其中一些细胞可以在一周内分裂成大约 100 个细胞。 他们还表明，这些细胞确实可以分化成子宫内膜组织，并鉴定出其他类型干细胞中存在的某些明显的蛋白质。 加吉特博士现在也在澳大利亚哈德逊医学研究所工作，她和她的同事们继续描述了子宫内膜中几种类型的自我更新细胞的特征。 但只有被称为子宫内膜基质间充质干细胞的须状细胞才是真正的“多能”，能够被诱导变成脂肪细胞、骨细胞，甚至是心脏等器官中的平滑肌细胞。 子宫内膜干细胞可以通过活检或经血收集。 在适当的条件下，它们可以分化成细胞类型，包括神经元和软骨、脂肪、骨骼、心脏、肝脏和皮肤细胞。 特殊干细胞 大约在同一时间，两个独立研究小组又做出了另一个令人惊讶的发现：在经血中可以发现一些子宫内膜基质间充质干细胞。 加吉特博士对人体如此轻易地脱落珍贵的干细胞感到惊讶。 由于它们对于器官的生存和功能非常重要，她认为身体不会通过脱落它们来“浪费”它们。 但她立即意识到这一发现的重要性：她可以通过月经杯收集它们，而不是依靠侵入性手术活检来获取她在子宫内膜中发现的难以捉摸的干细胞。 此后，对子宫内膜的更详细研究有助于解释这些珍贵的子宫内膜干细胞的子集（称为月经干细胞）如何最终出现在经血中。 子宫内膜有一个保持完整的更深的基底层，以及一个在月经期间脱落的上部功能层。 在一个月经周期中，子宫内膜在准备滋养受精卵时会变厚，然后随着上层脱落而收缩。 Gargett 博士的团队已经证明，这些特殊的干细胞存在于子宫内膜的下层和上层。 这些细胞通常以新月形状包裹在血管周围，人们认为它们有助于刺激血管形成，并在修复和再生月经期间每月脱落的上层组织方面发挥着至关重要的作用。 该层对于怀孕至关重要，为发育中的胚胎提供支持和营养。 该层以及促进其生长的子宫内膜干细胞似乎也在不孕症中发挥着重要作用：如果该层不够厚，胚胎就无法植入。 子宫内膜异位症检测 子宫内膜干细胞还与子宫内膜异位症有关，子宫内膜异位症是一种痛苦的疾病，影响着全世界大约 1.9 亿妇女和女孩。 尽管关于这种情况的很多信息尚不完全清楚，但研究人员推测，其中一个原因是经血回流到女性的输卵管中，输卵管是将卵子从卵巢输送到子宫的管道。 这种回流将血液带入骨盆腔，即骨盆骨头之间的漏斗形空间。 沉积在这些区域的子宫内膜干细胞可能会导致子宫内膜样组织在子宫外生长，从而导致病变，导致难以忍受的疼痛、疤痕，在许多情况下还会导致不孕。 研究人员仍在开发一种可靠的非侵入性测试来诊断子宫内膜异位症，患者平均要等待近七年才能得到诊断。 但研究表明，从患有子宫内膜异位症的女性经血中收集的干细胞与健康女性的细胞相比，具有不同的形状和基因表达模式。 一些实验室正在研究如何利用月经干细胞的这些差异来识别患有该疾病的风险较高的女性，这可能会导致更快的诊断和治疗。 月经干细胞也可能具有治疗应用。 […]
刺激细胞分裂的癌症突变帮助心脏模型全速运转
破碎的心会随着时间而愈合。 然而，心脏病发作后的心脏组织却并非如此。 虽然皮肤和身体的许多其他组织在受伤后保留了自我修复的能力，但心脏缺乏这种能力。 心脏细胞在胚胎和胎儿发育过程中迅速分裂，形成心脏组织和心肌。 然而，当心脏细胞在成年期成熟时，它们会达到无法再分裂的最终状态。 心脏病发作后修复心肌是心脏研究的前沿，研究人员一直在研究说服心肌细胞再生的方法。 现在，杜克大学的生物医学工程师从一个意想不到的地方——癌症——开发出了一种新策略。 在他们发表于的新研究中 科学进步 在一篇题为“BRAF-V600E 对工程心肌细胞周期、代谢和功能的时间依赖性影响，”杜克大学的研究人员利用了黑色素瘤中发现的强大突变，可以推动心肌在心脏组织的实验室模型中增殖。 杜克大学生物医学工程教授 Nenad Bursac 博士说：“成熟的心肌细胞通常不会分裂，因此我们认为需要一种特别强的基因突变来说服它们繁殖。” “MAPK 是一种众所周知的途径，当它发生突变时，可以非常积极地诱导癌症增殖，这就是我们选择研究它的原因。” 在这项研究中，Bursac 和博士生 Nicholas Strash 研究了在 3D 水凝胶环境中生长的新生大鼠心脏细胞。 实验室经过十多年的开发，水凝胶环境提供了细胞生长和成熟为成人样心肌组织的线索，细胞分裂自然停止。 工程化大鼠心脏组织的两个横截面显示 BRAF 突变正在发挥作用。 右侧 BRAF 改变的细胞具有更多新合成的 DNA（绿色），表明该突变正在诱导细胞分裂。 [Nicholas Strash, Duke University]为了让肌肉再次分裂和生长，研究人员用携带突变 BRAF 基因的病毒感染了它。 按照正常行为，病毒将突变基因插入细胞中，使其成为细胞 DNA 的一部分。 研究人员随后引入了一种药物，可以激活突变的 BRAF 基因。 与皮肤癌一样，突变基因一旦被激活，就会导致心肌细胞进入 DNA 合成阶段，但也并非没有缺点。 斯特拉什说：“一旦细胞开始进入增殖阶段，它们也开始分解使它们在心脏中收缩和泵血的机制。” “它导致整个组织失去了大约 70% 的收缩强度，这是相当惊人的。 原因之一是组织中几乎所有细胞都被病毒感染。” 随着力量的丧失，基因激活的剂量和持续时间需要精确控制——因此在对人类患者进行任何潜在的使用之前还有很多工作要做。 研究人员必须应用不同的传递系统，以临床医生可以完全控制的方式将基因传递到正确的细胞。 另一个障碍是确定如何在不导致心脏组织失去强度的情况下启动心脏组织再生。 […]