科学家使用AI来构建SARS-COV-2的防突变抗体
科学家利用AI创建了抗突变的抗体，从而超过常规药物设计，从而提供了一种强大的新工具，可以防止SARS-COV-2（例如SARS-COV-2）。 学习： AI设计的，抗突变的宽性中和抗体针对多个SARS-COV-2菌株。图片来源：Lightspring / shutterstock 在期刊最近的一项研究中 科学报告研究人员测试并利用了几种尖端技术，包括机器学习，蛋白质结构建模，自然语言处理和蛋白质序列语言建模，以计算设计抗体，能够中和超过1,300 SARS-COV-2菌株（包括突变体）。该设计涵盖了峰值蛋白受体结合结构域（RBD）中的64个键突变，重点是该病毒进入的关键区域。所使用的抗体模板是CR3022，Casirivimab（Regen 10,933）和Imdevimab（Regen 10,987），它们是针对冠状病毒的众所周知的单克隆抗体。 研究结果表明，新型抗体和SARS-COV-2菌株（包括10抗体）和Omicron（1抗体）之间的反应性很强。值得注意的是，第一批抗体中有14％和第二批批次显示出“三重交叉结合”，这意味着它们与ELISA分析中野生型，三角洲和Omicron菌株的受体结合结构域（RBD）结合。值得注意的是，与传统基于结构的方法相比，目前的方法被证明要花费更多的时间和成本效益。它可能会彻底改变未来的药物设计和开发，特别是对于需要频繁修改以考虑其快速突变率的快速发展病原体。但是，尽管该研究通过第二轮抗体设计对Omicron的出现作出反应，但其对全新和未知的未来变体的预测能力仍然是推测性的，但没有直接证明。 背景 导致COVID-19的严重急性呼吸综合征2（SARS-COV-2）仍然是人类历史上最糟糕的疾病之一，自2019年底发现以来，它夺走了超过700万的生命。值得庆幸的是，政府强化的社会散布措施与广泛的抗疾病的免疫化干预措施相结合，实质性地策划了策划。 在正在进行的研究竞赛中，以跟上新颖，耐药性SARS-COV-2菌株的起源，但传统的抗体发现方法是劳动密集型，效率低下且昂贵的。利用人工智能（AI）模型（例如图形神经网络（GNN）和基于语言的网络（自然语言处理体系结构））的最新计算和技术进步可能使研究人员比以往任何时候都更快，更有效地设计抗体。 关于研究 本研究旨在评估基于AI的方法的生存能力，以建模抗体 – 抗原结合和筛选具有广谱中和能力的抗体。它证明了AI模型在迅速发现治疗剂以应对未来大流行的情况下的应用，并突出了它们在整个医疗领域的潜力。 “我们的研究描述了使用深度学习模型对病毒尖峰蛋白的各种菌株进行计算设计有效和广谱突变，随后进行了湿与LAB实验证实了这些发现。” 该研究开发了几种内部“抗体亲和力成熟AI模型”。这些模型基于GNN和基于语言的网络体系结构。 GNN体系结构专门启用了氨基酸残基之间的关系的建模，从而捕获了与抗体 – 抗原结合相关的局部和全局序列特征。使用从四个策划数据集获得的数据集对所有模型进行了训练：1。Skempi数据库，2。观察到的抗体空间，3。抗体粘合（AB-Bind）数据库和4。Uniprot。 训练后，使用从Skempi和AB绑定数据库合成的组合数据集评估了模型的准确性和性能。使用“离开5-out”（L5O）方法评估准确性和可伸缩性。 通过首先整理GISAID数据库数据（1300个SARS-COV-2菌株），在计算机交叉结合抗体测定中选择模板，并在计算机突变库（模板中的突变）中生成。然后使用机器学习模型来发现与1300个提供的SARS-COV-2菌株中几个具有广谱结合的抗体。由于S1蛋白对于抗原 – 抗体结合至关重要，因此鉴定出对病毒S1蛋白突变具有抗性（低到未降低结合功效）的抗体。 湿实验室测定（酶联免疫吸附测定 [ELISAs] 随后进行了冠状病毒细胞毒性测定），以实验验证计算结果。 Omicron出现后，研究人员进行了第二轮计算抗体设计，以进一步提高针对Omicron的抗体亲和力，证明了其对新出现的变体的反应性适应性。 SARS-COV-2交叉结合序列选择和病毒突变数据策展。步骤2：基于AI的抗体结合预测和对未来变体潜在候选序列的跨变相结合选择。步骤3：使用基于ELISA的测定法测量抗体的结合能力；并使用中和和细胞疗法（CPE）减少测定法测量抗体的中和能力。 研究结果 对模型准确性的评估（使用Spearman排名系数进行）表明，基于图的模型优于基于语言的方法。值得注意的是，基于图形和语言的模型都等于或胜过当前的商业（非机器学习）基于结构的方法 – 发现工作室。 “与Discovery Studio不同，该工作室采用了源自原代，次级和三级蛋白质结构的物理模型来计算结合亲和力，我们的模型从大量实验数据中学习了抗体序列和结合亲和力之间的映射。” 神经网络结果的好处进一步扩展，基于图的模型（Pearson = 0.6）观察到在计算机方法中的最常规表现（Discovery Studio Pearson = 0.45）。 湿实验室实验证实了这些发现。合成具有最高预测结合能力的AI设计的抗体序列。令人鼓舞的是，观察到大多数这些抗体结合并经常以较高浓度的过饱和状态到达B.1，三角洲和Omicron SARS-COV-2菌株。 冠状病毒细胞病毒测定法显示10种能够中和的抗体，可中和感染三角洲菌株的VERO E6宿主细胞和一种能够中和感染的细胞感染的抗体。但是，该研究还发现，ELISA测定中的强结合并不总是与基于细胞测定的中和能力相对应，表明仅结合亲和力并不能保证中和。这种差异可能是由于当板块结合（ELISA）与活病毒的峰值结构以及特定的表位位置和抗体构象时的差异所致。 重要的是要注意，尽管这些结果是有希望的，但该研究仅限于体外（实验室）实验。对于更精确的抗体设计和验证，必须进行进一步的研究，例如表位映射和构象动力学研究，例如表位映射和构象动态研究，没有进行体内（动物或人）的功效研究。 此外，尽管该研究的重点是实现广泛的中和，但作者承认，广泛的交叉反应性和治疗特异性之间可能会取消权衡，这在某些临床环境中可能会限制效用。 结论 本研究强调了利用基于AI的无结构深神经网络发现和筛选治疗性抗体的好处。这些计算模型在成本，效率和准确性方面大大优于传统的非机器学习结构平台。 AI模型具有迭代改善最初发现的抗体以补偿快速发展的病原体突变的额外好处。 “由于我们的方法以低计算成本结合了灵活性和高通量，因此它在技术的其他应用中也可能有益。” […]
Covid会增加阿尔茨海默氏病的风险吗？
科学家发现，即使是温和的covid-19也可以改变与阿尔茨海默氏病有关的脑蛋白，从而增加痴呆症风险，从而提高了紧急的公共健康问题。 学习： SARS-COV-2感染后β-淀粉样蛋白病理增加的血浆蛋白质组学证据。图片来源：墨水掉落 /快门 最近发表在《杂志》上的一项研究 自然医学 调查了严重急性呼吸综合征2（SARS-COV-2）感染的轻度和严重病例是否与与阿尔茨海默氏病相关的脑生物标志物的变化有关。 通过分析英国（英国）生物库参与者的血液样本，研究人员发现，患有Covid-19的个人表现出增加脑病理学的迹象，从而引起了关键的公共健康问题。 背景 随着世界继续从199大流行中恢复，科学家正在研究其对脑健康的长期影响。过去的研究表明，病毒感染会引发全身性炎症，这是神经退行性疾病（例如阿尔茨海默氏病）的关键因素。新兴的证据表明，患有严重COVID-19的人可能会面临认知能力下降的风险更高，但潜在的机制尚不清楚。 阿尔茨海默氏病与脑蛋白（如β-淀粉样蛋白和tau）的变化有关，在出现疾病症状之前几年之前，它们可以在血液样本中检测到。淀粉样蛋白β比（Aβ42：Aβ40），磷酸化的tau（PTAU-181）和神经丝轻链（NFL）等生物标志物（Aβ42：Aβ40）（Aβ42：Aβ40）有助于研究人员评估神经变性的早期迹象。 关于研究 该研究包括626名对SARS-COV-2和626个匹配的对照呈阳性的人，这些对照未被感染，这些对照是根据健康记录，抗原测试结果和抗体测试选择的。根据年龄，性别，种族和位置，对控件进行匹配，以最大程度地减少混杂因素。值得注意的是，该研究涉及关键变量，例如APOE基因型，高血压和生活方式因素，从而确保了病例和对照之间的更严格的比较。 在英国生物银行研究大流行之前和之后收集了血液样本，使研究人员能够跟踪关键神经变性生物标志物的变化。使用超敏化测定，他们测量了β-淀粉样蛋白（Aβ40，Aβ42），PTAU-181，NFL和神经胶质原纤维酸性蛋白质（GFAP）。此外，该研究还使用Olink Explore平台对1,468种蛋白质进行了蛋白质组学分析，从而更广泛地了解SARS-COV-2如何影响系统健康。 A，实验设计。从英国生物库成像评估访问中获得的血浆样品中测定了蛋白质浓度，第二次是专门招募的，用于研究Covid-19。 B，大流行评估中参与者年龄的分布。 C，案例选择的证据来源。抗体，基于家用的侧向流SARS-COV-2抗体测试；抗原，PCR抗原（SWAB）测试；健康记录，GP和/或医院记录。 D，流行前评估访问日期的分布。 E，大流行评估的分布访问日期。 F，评估之间间隔的分布。 G，估计的互联症状日期（来自具有抗原测试结果的参与者）。用biorender.com创建的数字。 小组还检查了认知功能和神经影像学数据，以评估随着时间的流逝。该研究控制着先前存在的疾病，例如高血压，糖尿病和肥胖症，以分离covid-19的作用。通过比较SARS-COV-2感染之前和之后的生物标志物水平，研究人员旨在确定Covid-19是否对阿尔茨海默氏病早期指标产生了可衡量的影响。 发现 该研究发现，与阿尔茨海默氏病相关的脑生物标志物表现出重大变化。与匹配的对照相比，Aβ42：Aβ40比率是β-淀粉样蛋白堆积的关键标记，在COVID-19阳性参与者中较低。这些蛋白质的比率降低通常与阿尔茨海默氏病的病理有关。 此外，该研究观察到PTAU-181的水平升高，PTAU-181是与大脑中的Tau缠结有关的蛋白质，NFL水平升高，表明神经元损伤。 GFAP是星形胶质细胞激活和神经炎症的标志物，在患有COVID-19的人中也更高。 令人惊讶的是，这些生物标志物的变化与遗传单个APOE-ε4等位基因的效果大小的60％相当，这是阿尔茨海默氏病的众所周知的遗传危险因素。 这些生物标志物的变化在老年人（尤其是70岁以上的年龄较大的人）中更明显，以及患有高血压和肥胖症等风险因素的生物标志物变化。有趣的是，即使患有轻度或无症状的Covid-19的参与者也会显示出血浆生物标志物的改变，这表明感染对脑部健康的影响可能不限于严重病例。 此外，该研究发现，在后载后个体中改变了某些炎症标志物，包括TNFSF10（TRAIL），PTX3和IL-6，这表明长期炎症反应可能导致大脑病理。 研究人员解释说，尽管这项研究并未在Covid-19和阿尔茨海默氏症之间建立直接的因果关系，但结果引起了人们对病毒感染潜在的长期神经系统后果的担忧。这些发现还强调了监测后19例患者大脑健康的重要性，并考虑了高危患者的预防策略。 结论 期刊参考： Duff，EP，Zetterberg，H.，Heslegre，A.，儿子A.，Elliott，P.，Allen，N.，Runz，H.，Laban，R.，E.太阳，太阳，太阳，太阳，太阳，太阳，太阳，太阳，太阳，太阳，太阳，太阳，太阳，太阳，太阳，太阳，太阳。 BB和Matthews，PM（2025）。在SARS-COV-2侵染下，蛋白质组学等离子体显然是为了增加β-淀粉样蛋白病理。医学性质。 doi：10.1038/s41591-024-03426-4， 2025-02-03 03:18:00 1738554440 #Covid会增加阿尔茨海默氏病的风险吗