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西班牙科学家复活巨型分子以制造抗生素

感染每年导致全球约 127 万人死亡，由于抗生素耐药性的增强，到 2050 年，这个数字可能会达到 1000 万人。而几十年来没有开发出任何新型抗生素的事实使这一令人沮丧的状况更加严重。 西班牙生物技术专家 塞萨尔·德·拉·富恩特的领导者 机器生物学组 宾夕法尼亚大学（美国）的研究人员认为，解决这个问题的办法是让微生物无法处理的分子（那些属于灭绝生物的分子）复活。他利用深度学习实现了这项称为分子去灭绝的技术，并已经通过“复活”尼安德特人（Neanderthalin-1）和丹尼索瓦人的分子（这两个人类物种在几十年前消失了数千年）生产出临床前抗生素候选物。本周二，他在杂志上发表了 《自然生物医学工程》 我们从猛犸象和其他远古动物，如直牙象、古海牛、巨型树懒和巨型驼鹿中恢复了充满希望的新分子。 基因组表达具有天然抗菌特性的蛋白质，这些蛋白质是通过进化产生和选择的。分子衰变假设这些分子可能是新型安全药物的主要候选者。在这篇新文章中，该团队使用深度学习提取所有已灭绝生物的蛋白质组（由生物体产生的一组蛋白质），以用于发现抗生素肽。 千万个肽 为此，研究人员开发了一种名为 APEX（抗生素肽去极化）的人工智能，它使用多任务学习架构来预测肽的抗菌活性。该算法提取了超过一千万个肽，并预测了 37,176 个具有抗菌活性的序列，其中 11,035 个在现有生物体中未发现。最后，该团队合成了 69 种肽，并通过实验证实了它们对细菌病原体的活性。大多数肽通过使细菌的细胞质膜去极化来杀死细菌，而已知的抗菌肽则倾向于攻击外膜。 尤其是先导化合物（包括来自猛犸象的所谓的猛犸象素-2、来自直牙象的象素-2、来自古海牛的氢化达明-1、来自巨型树懒的肌肽-2和来自已灭绝的巨型麋鹿的巨角鹿素-1）在患有皮肤脓肿或大腿感染的小鼠中表现出了抗感染活性。 “抗生素耐药性是我们这个时代最大的威胁之一，迫切需要新的抗生素，”他在 X De la Fuente 账户中警告说，几天前他与昆士兰科技大学（澳大利亚）的科学家在《细胞》杂志上发表了一项研究，该研究在人工智能的帮助下确定了自然界中近一百万种潜在的抗生素来源。在他看来，借助深度学习的分子消退可以加速治疗分子的发现，并为药物发现提供一个全新的框架。 1718131818 #西班牙科学家复活巨型分子以制造抗生素 2024-06-11 14:44:10

詹姆斯·韦伯表明，类地行星有多种出现方式

一个由西班牙参与的国际天文学家团队利用詹姆斯·韦伯太空望远镜研究了距离地球 600 光年的年轻、质量极低恒星周围的气体和尘埃盘。研究结果发表在《 '科学'， 它们再次证明，太阳系绝不是行星形成的唯一模式。相反，像我们这样的岩石世界在宇宙中出现的方式多种多样。此外，研究人员还发现了大量含碳分子，并首次在太阳系外探测到乙烷。 行星形成于围绕年轻恒星运转的气体和尘埃盘中。岩石世界比气态巨星更可能围绕质量极低的恒星形成，这些恒星体积小、温度低（低于 4,000ºC；太阳表面温度约为 6,000ºC），颜色为红色（太阳是一颗黄色恒星）。这使得它们成为我们银河系中最常见的恒星周围最常见的世界。尽管如此，人们对形成它们的化学反应知之甚少。 原因是这些恒星周围的行星形成盘非常难以研究，因为它们比大质量恒星周围的盘更小、更暗。在这项新研究中，研究小组使用韦伯的中红外仪器 (MIRI) 探索了一颗 100 万至 200 万年前的恒星周围的区域，这颗恒星的重量仅为太阳的 0.11 倍。观测结果显示，原行星盘中存在迄今为止最丰富的碳氢化合物化学成分：十三种不同的含碳分子。此外，它们还包括首次在太阳系外检测到乙烷 (C2H6)，以及乙烯 (C2H4)、炔丙基 (C3H4) 和甲基自由基 CH3。 “这些分子已经在太阳系中被发现，例如在 67P/Churyumov-Gerasimenko 和 C/2014 Q2 (Lovejoy) 等彗星中，”荷兰格罗宁根大学的 Aditya Arabhavi 解释道。“韦伯让我们了解到这些碳氢化合物分子不仅种类繁多，而且数量众多。我们现在可以看到这些分子在行星摇篮中的舞蹈，这真是太神奇了。“这是一个与我们通常想象的非常不同的行星形成环境，”他补充道。 研究小组表示，这些结果对内盘的化学性质以及可能在那里形成的行星具有重大影响。由于韦伯发现盘中的气体富含碳，因此行星形成的固体材料中可能几乎没有碳。因此，可能在那里形成的行星最终可能是碳含量低的。（地球本身被认为是碳含量低的。） “这与我们在太阳型恒星周围盘面中看到的成分截然不同，在太阳型恒星周围盘面中，水和二氧化碳等载氧分子占主导地位，”团队成员、格罗宁根大学的 Inga Kamp 说道。“这是一类独特的物体。” “我们能够在距离我们超过 600 光年的物体中探测到并量化我们在地球上熟知的分子（例如苯）的数量，这真是令人难以置信，”法国国家研究中心团队成员、法国科学家阿涅斯·佩兰 (Agnés Perrin) 说道。 永久的惊喜 接下来，科学团队计划将他们的研究范围扩大到围绕极低质量恒星的更大样本盘，以加深他们对行星形成的这些富含碳的陆地区域的普遍性或奇特性的理解。“扩大我们的研究范围还将使我们更好地了解这些分子是如何形成的，”团队成员、MINDS 计划首席研究员、德国马克斯普朗克天文研究所的托马斯·亨宁 (Thomas Henning) 解释说。“韦伯数据的几个特征尚未确定，因此需要进一步的光谱分析才能充分解释我们的观测结果。” INTA-CSIC 天体生物学中心研究教授、该研究论文合著者戴维·巴拉多 (David Barrado) 表示：“太阳系并不能代表我们在宇宙中发现的一切。当我们用新工具、新眼光观察时，我们会看到具有新特性的多种行星系统。惊喜是永恒的。” “我们的行星系统并不典型，地球可能也不是典型的类地行星，”研究人员说。这可能对寻找地球以外的生命有影响。“当我们寻找生物活动时，我们必须在非常广泛的范围内，在非常多样化的环境中进行。我们必须试着忘记地球作为模型系统的范式，”他补充道。这些结果可能有助于两年后发射的欧洲柏拉图任务，以试图找到与我们类似的行星系统。 […]

单次输注工程 T 细胞可使小鼠哮喘持久缓解

最近发表的一项研究 自然免疫学 证明通过工程化、长寿命的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗小鼠可以实现持久的哮喘缓解。 学习： 一次输注经过改造的长寿多功能 T 细胞即可使小鼠哮喘得到持久缓解. 图片来源：Nemes Laszlo / Shutterstock.com 扩大细胞疗法的适应症 细胞疗法只需一次输注即可导致某些癌症的持久缓解，这与需要重复或长期给药的蛋白质或小分子疗法相当。 例如，CAR-T 细胞疗法已经治愈了 B 细胞恶性肿瘤患者。这使得研究人员越来越有兴趣确定 T 细胞是否也可以被改造用于长期缓解非癌症疾病。 近 50% 的哮喘患者表现出 2 型高特征，其特征是嗜酸性粒细胞增多、免疫球蛋白 E (IgE) 产生、支气管高反应性和粘液分泌过多。尽管针对白细胞介素 4 (IL-4)、IL-5 和 IL-13 的生物制剂已被批准用于治疗哮喘，但这些药物需要终身服用，而且成本效益不高，也无法治愈。此外，目前仍然缺乏可以通过单次剂量/输注实现持久缓解的哮喘治疗方法。 研究结果 最初开发了一种以小鼠 IL-5 作为抗原结合部分的 CAR。表达这种 IL-5 CAR 的 T 细胞（最终被称为 5T 细胞）被发现能有效消耗 IL-5 受体-α (IL-5Rα+) 细胞和嗜酸性粒细胞 体外。 随后，将 5T 细胞注射到小鼠体内，并评估其无条件扩增和嗜酸性粒细胞消除情况。一周后，外周血中未检测到 […]

新型小分子为抗击抗生素耐药性带来希望

牛津大学研究人员研发出一种新型小分子，可抑制细菌抗生素耐药性的进化，使耐药细菌对抗生素更加敏感。该研究成果发表在《化学科学》杂志上。 全球抗生素耐药性细菌的增多是全球公共卫生和发展面临的最大威胁之一，许多常见感染变得越来越难以治疗。据估计，耐药性细菌每年直接造成全球约 127 万人死亡，并造成 495 万人死亡。如果不快速开发新的抗生素和抗菌剂，这一数字将大幅上升。 由英力士牛津抗菌研究所 (IOI) 和牛津大学药理学系的研究人员领导的一项新研究为发现一种与抗生素一起发挥作用以抑制细菌耐药性演变的小分子带来了希望。 细菌对抗生素产生耐药性的原因之一是其遗传密码发生了新的突变。一些抗生素（如氟喹诺酮类）通过破坏细菌 DNA 来发挥作用，导致细胞死亡。然而，这种 DNA 损伤会在受影响的细菌中引发一种称为“SOS 反应”的过程。SOS 反应会修复细菌中受损的 DNA，并增加基因突变的速度，从而加速对抗生素产生耐药性。在这项新研究中，牛津大学的科学家发现了一种能够抑制 SOS 反应的分子，最终提高了抗生素对这些细菌的有效性。 研究人员修改了该分子不同部分的结构，并测试了它们与氟喹诺酮类抗生素环丙沙星一起服用时对 MRSA 的作用。这确定了迄今为止报道的最有效的 SOS 抑制剂分子，称为 OXF-077。当与来自不同类别的一系列抗生素结合时，OXF-077 使这些抗生素更有效地阻止 MRSA 细菌的可见生长。 这些发现表明 OXF-077 是一种有用的工具分子，可用于进一步研究 SOS 反应抑制对细菌的影响，以及治疗抗生素耐药性感染。需要进一步研究这些分子在实验室环境之外的适用性，并将成为 IOI 和牛津大学药理学系正在进行的工作的一部分，以开发减缓和/或逆转抗生素耐药性的新分子。 Jacob Bradbury，IOI 博士生，论文第一作者 牛津大学药理学系首席研究员 Thomas Lanyon-Hogg 博士表示：“这是 IOI 微生物学家和药理学化学生物学家通过跨学科合作取得的成果的一个很好的例子。抗菌药物耐药性危机在许多领域都带来了技术障碍，如果我们作为科学家所面临的挑战不局限于单一的科学学科，那么解决方案也将不仅限于单一的科学学科。” 来源： 期刊参考： Lanyon-Hogg，T.， 等人. (2024). 开发一种抑制喹诺酮类抗生素耐药性演变的致突变 SOS 反应抑制剂。 化学科学。 doi.org/10.1039/d4sc00995a。 2024-05-24 […]

代谢组学研究发现预测新生儿自闭症的生物标志物

最近发表在期刊上的一项研究 通讯生物学 利用新生儿的代谢组学来识别可能预测自闭症谱系障碍 (ASD) 发生的标记物。 学习： 自闭症谱系障碍前期新生儿和5岁自闭症谱系障碍儿童的代谢网络分析。 图片来源：Vink Fan / Shutterstock.com 自闭症谱系障碍 (ASD) 的生物标志物 患有自闭症谱系障碍的儿童在社交互动、语言以及兴趣或行为方面存在限制或重复的困难。 即使接受治疗，只有 20% 的儿童在诊断出自闭症谱系障碍后能够独立生活。 先前的研究已经确定了儿童和成人自闭症谱系障碍的代谢和生化标志物，这些标志物因年龄、性别和症状严重程度而异。 其中许多标记物涉及大脑、免疫系统、自主神经系统和微生物组的结构和功能。 然而，没有任何单一的遗传或环境因素可以解释所有儿童自闭症谱系障碍病例。 基因并不是孤立地发挥作用，多基因和基因-环境相互作用是 ASD 发展的主要因素”。 CDR模型 细胞危险反应 (CDR) 模型描述了将环境和遗传压力源与发育改变和自闭症谱系障碍联系起来的代谢途径。 CDR 从压力源的影响点向外流动，跟随对这些损伤或压力的代谢、炎症、自主、内分泌和神经反应的各种变化。 当压力源在宫内生活或幼儿期发挥作用时，自闭症谱系障碍 (ASD) 更有可能遵循 CDR。 这些影响 CDR 的四个区域，包括线粒体、氧化应激、先天免疫和微生物组。 细胞外三磷酸腺苷 (eATP) 是所有 CDR 途径的基本调节因子。 ATP 作为信号分子 ATP 是地球上所有生命的能量货币。 大约 90% 的 ATP 在细胞内线粒体内产生，用于所有代谢途径。 在细胞外，eATP 充当信息分子。 为此，eATP 与细胞上的嘌呤反应受体结合，以警告危险、改变代谢并诱导普遍的 […]

研究确定白血病如何对一线治疗产生耐药性

一项新的研究确定了癌症如何对一线治疗产生耐药性，这种常见形式的白血病复发可能是可以预防的。 新研究发表于 科学 来自伯明翰大学、癌症研究所 (ICR)、纽卡斯尔大学、马克西玛公主儿科肿瘤中心和弗吉尼亚大学的研究人员发现了复发患者的急性髓性白血病 (AML) 样本突变形式的变化接受FLT3抑制剂治疗后。 研究小组发现，耐药性癌症上调了多种其他信号通路来克服药物的作用，并且这种基因变化能够在实验室测试中复制。 这些实验表明，通过靶向 RAS 家族蛋白，使用牛津大学韦瑟罗尔分子医学研究所和 ICR 的 Terry Rabbitts 团队通过化学库筛选开发的小分子抑制剂，该抑制剂使用抑制性细胞内抗体的互补位，增强了信号传导不再将细胞从细胞死亡中拯救出来。 研究小组发现转录因子 AP-1 和 RUNX1 是介导耐药性的核心。 这两个因子协同作用并与其靶基因结合在一起，但前提是存在生长因子信号传导。 针对 FLT3 的药物重新连接细胞，导致其他信号通路相关基因的上调，然后恢复 AP-1 和 RUNX1 的结合。 RAS 是多种信号传导途径的关键组成部分，药物阻止了 RUNX1 结合的恢复，因此来自生长因子的信号传导不再能拯救癌细胞免于死亡。 刚刚到墨尔本大学任职、伯明翰大学癌症与基因组科学研究所的 Constanze Bonifer 教授是该论文的资深作者之一，他表示： ”制药行业对针对异常生长因子受体（例如 FLT3-ITD）的药物能够防止人们复发寄予厚望。 然而，癌细胞很聪明，会重新连接它们的生长控制机制，以利用体内存在的其他生长因子。 针对 RAS 家族成员可防止癌症重新布线并使用不同的信号通路来逃避细胞死亡”。 以 RAS 为目标会阻止重新布线 本研究中用于靶向 RAS 的小分子抑制剂是利用细胞内抗体技术开发的。 该技术涉及筛选大量抗体片段，以识别那些与细胞中的靶蛋白结合并阻止其蛋白质-蛋白质相互作用的抗体片段。 可以从与这些抗体片段结合的靶蛋白部分（互补位）相互作用的化学文库中筛选小分子抑制剂。 由于这些抗体片段无与伦比的天然特异性，该技术（称为 A恩蒂乙奥迪 derived 或 […]

这种糖尿病药物可激活抗饥饿分子

常见糖尿病药物引起的体重减轻与“抗饥饿”分子有关 男人坐在床上 ABC 一项针对小鼠和人类的新研究表明，剧烈运动后产生的一种“抗饥饿”分子是糖尿病药物二甲双胍引起的中度体重减轻的原因。 这种分子，lac-phe，是由研究人员发现的…… 注册文章 立即阅读 所有 ABC 内容 报告错误 1710816696 #这种糖尿病药物可激活抗饥饿分子 2024-03-18 15:11:36

新型“GPS纳米颗粒”对与肿瘤扩散有关的蛋白质提供基因冲击

宾夕法尼亚州立大学的研究人员表示，一种新开发的静脉注射“GPS纳米颗粒”可以瞄准癌细胞，向与肿瘤生长和扩散有关的蛋白质提供基因冲击。 他们在人类细胞系和小鼠中测试了他们的方法，以有效地敲除致癌基因，报告称该技术可能为众所周知的难以治疗的基底样乳腺癌提供更精确和有效的治疗。 他们今天（3 月 11 日）在 ACS纳米。 他们还提交了临时申请，为本研究中描述的技术申请专利。 我们开发了一种 GPS 纳米粒子，可以找到需要的位置。 一旦到达-； 并且只有那里-； 它可以传递基因编辑蛋白以防止癌细胞扩散。 这是一项艰巨的任务，但我们证明该系统适用于基底细胞样乳腺癌。” Dipanjan Pan，通讯作者，宾夕法尼亚州立大学纳米医学 Dorothy Foehr Huck & J. Lloyd Huck 讲座教授、核工程和材料科学与工程教授 与三阴性乳腺癌类似，基底样乳腺癌的发病率可能低于其他乳腺癌，但治疗起来却更具挑战性，主要是因为它们缺乏其他乳腺癌中发现的三个治疗靶点。 它们也往往具有攻击性，肿瘤生长迅速，脱落的细胞扩散到身体其他部位。 这些细胞可以种植更多的肿瘤，这一过程称为转移。 “转移是一个巨大的挑战，特别是对于三阴性乳腺癌和基底样乳腺癌等癌症，”潘说。 “这种癌症很难被发现，并且在常规乳房 X 光检查中不会显现出来，它主要影响可能尚未接受预防性护理的年轻人或非裔美国人。结果可能非常非常糟糕，因此有一个明确的证据：当癌症没有及早发现时，对更有效治疗的临床需求就得不到满足。” 该团队制造了一种特洛伊木马纳米颗粒，用专门设计的脂肪分子（看起来像天然存在的脂质）对其进行伪装，并将其装满 CRISPR-Cas9 分子。 这些分子可以靶向细胞的遗传物质，识别特定基因并将其敲除，或使其失效。 在这种情况下，该系统针对人类叉头框 c1 (FOXC1)，该蛋白参与引发转移。 潘将设计的脂质描述为“两性离子”，这意味着它们在纳米粒子的外壳上具有接近中性的电荷。 这可以防止人体的免疫系统攻击纳米颗粒 -； 因为它伪装成一种无威胁的正常分子——； 并且可以帮助释放有效负载，但前提是脂质识别出癌细胞的低 pH 环境。 为了确保脂质仅在较低的 pH 值下激活，研究人员设计了它们，一旦进入酸性更强的肿瘤微环境，它们的电荷就会转变为正电荷，从而触发有效负载的释放。 但人体空间很大，那么研究人员如何确保 CRISPR-Cas9 有效负载到达正确的目标呢？ 为了确保纳米颗粒能够与正确的细胞结合，他们附着了上皮细胞粘附分子（EpCAM），已知该分子可以附着在基底样乳腺癌细胞上。 潘说：“没有人尝试过利用环境响应传递系统来靶向基底样乳腺癌细胞，该系统可以从基因上敲除感兴趣的基因。” “我们是第一个证明这是可以做到的。” […]

LAG-3蛋白结构可能是解锁新癌症治疗方法的关键

蛋白质的分子“快照”对于理解其功能至关重要。 斯坦福大学和纽约大学的科学家发表并研究了蛋白质 LAG-3 的新结构，该结构可能有助于开发新的癌症治疗方法。 一些癌性肿瘤会劫持对我们的免疫系统起到“刹车”作用的蛋白质，并利用它们形成一种抵御免疫识别的屏障。 免疫疗法已经被发明出来，可以关闭这些“刹车”，让我们的身体攻击外来的癌细胞。 为了进一步推进此类治疗，斯坦福大学和纽约大学的研究人员发表了其中一种刹车蛋白 LAG-3 的新结构。 他们的工作包含分子结构的关键细节，以及有关 LAG-3 蛋白如何发挥作用的信息。 尽管十多种针对 LAG-3 的免疫疗法正在开发中，并且其中一种已获得 FDA 批准，但对 LAG-3 结构和功能的了解尚不完整。 “考虑到开发针对 LAG-3 的疗法所投入的时间和资源，令人震惊的是我们尚未完全了解这种蛋白质的功能，”艾迪和阿尔马科夫斯基教授 Jennifer Cochran 说。工程学院和生物工程教授，以及详细介绍 LAG-3 的研究的共同高级作者，发表于 美国国家科学院院刊。 获得蛋白质的清晰图像似乎没什么大不了的，但对于蛋白质来说，形式往往会产生功能。 如果您知道蛋白质在原子尺度上的样子，您就可以开始了解它如何与其他分子相互作用并设计实验以进一步推断其工作原理。 此类研究对于开发能够最佳地阻断其靶标功能的药物至关重要。 关键结构 LAG-3 等蛋白质（称为免疫检查点）的存在是为了阻止我们的免疫系统攻击不应攻击的事物。 理论上，我们的免疫系统应该自然地将肿瘤细胞识别为外来细胞。 但检查点蛋白质屏障可以为癌症提供掩护。 目前的免疫疗法不是化学药物，而是实验室制造的抗体，附着在这些检查点的某些部分，并从本质上关闭它们。 一旦检查点关闭，我们的免疫系统就可以再次识别并瞄准癌症。 已经有批准的抗体治疗针对两种检查点蛋白：CTLA-4 和 PD-1。 两者都会以不同的方式关闭我们的免疫系统。 由于 CTLA-4 和 PD-1 是最先发现的两种检查点蛋白，因此对它们进行了深入研究，并且通过不同的方法抑制它们以进行癌症治疗，为科学家赢得了 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。 LAG-3 似乎以完全不同的方式工作。 共同领导这项工作的斯坦福大学免疫学博士生 Jack Silberstein 表示，科学家们希望这些差异可能使其成为治疗某些类型癌症的更好或补充靶标。 […]

解锁 lncREST RNA 在 DNA 复制和修复中的作用

纳瓦拉西马大学的研究人员发现，不包含制造蛋白质信息的核糖核酸（长非编码 RNA）在细胞分裂过程中的 DNA 复制信号传递和修复错误中发挥着至关重要的作用。 这一发现可能会导致新的抗肿瘤疗法的开发。 科学家们鉴定出了一种RNA，并将其命名为 ‘lncREST’ （长非编码RNA复制STress）并揭示了其在触发对快速细胞分裂引起的应激的有效反应中的作用。 “LncREST 定位于染色质（DNA 在细胞中组织的结构）。其主要功能是促进 DNA 复制和 DNA 损伤修复过程中关键蛋白在需要的地方定位。事实上，缺乏lncREST 已被证明会导致应激信号受损，导致严重 DNA 缺陷的积累，并最终导致细胞死亡”，该研究的第一作者兼共同通讯作者 Luisa Statello 博士解释道。 我们发现 lncREST——由肿瘤抑制因子 p53 控制——充当功能传感器。 它确保必要的蛋白质在正确的时间出现在正确的位置，并且基因组复制不会失败。” Maite Huarte，该研究的主要作者，纳瓦拉西玛大学非编码 RNA 和癌症基因组组的首席研究员 该作品发表在期刊上 自然通讯不仅表明 IncREST 是应激反应的关键组成部分，而且还可能成为对抗各种癌症的有效治疗靶点。 “这一发现是朝着更好地了解我们的细胞如何应对细胞分裂过程中的压力迈出的重要一步。此外，它还可以为研究开辟一条新途径，以开发针对癌细胞的新疗法，或使用 lncREST 作为改进现有疗法的方法。一个治疗目标，”Statello 认为。 研究人员在结直肠癌细胞和小鼠肿瘤模型中进行了这项研究，他们还强调了将已知抑制剂与 lncREST 抑制剂相结合以实现更好治疗效果的前景。 “这些发现可能会导致联合疗法使用更少的药物并减少对患者的毒性。通过同时使用两种抑制剂，肿瘤细胞对治疗产生耐药性的机会就会降低，”Huarte 表示。 新尖端方法 在这项研究中，Cima 研究人员重新制定了一种现有技术来检测复制过程中的 RNA 分子。 “我们开发了一种名为 iROND 的方法，它使我们能够识别专门位于 DNA 复制位点的 RNA。事实上，这就是我们在应激条件下检测与复制位点相关的 lncREST […]