在肿瘤模型中使用颗粒结合细胞因子安全地增强免疫治疗
“当体内存在肿瘤时，癌细胞就会使体内的免疫细胞失活，”研究共同负责人、化学工程副教授童荣博士解释道。 “ FDA 批准的检查点阻断抗体有助于‘解除肿瘤对免疫细胞的刹车’，而细胞因子分子‘踩油门’以启动免疫系统并让免疫细胞大军对抗癌细胞。 这两种方法共同作用来激活免疫细胞。” 根据弗吉尼亚理工大学团队引用的美国癌症协会统计数据，仅去年一年，美国就有超过 60 万人死于癌症。 目前的癌症治疗，例如化疗，无法区分健康细胞和癌细胞。 当癌症患者接受化疗时，治疗会攻击他们体内的所有细胞，这可能会导致脱发和疲劳等副作用。 刺激身体的免疫系统攻击肿瘤是治疗癌症的一种有前途的替代方法。 尽管免疫检查点阻断 (ICB) 疗法已被证明可以在临床上对多种癌症提供长期缓解，但作者指出，“……它对许多免疫细胞浸润不良的肿瘤（称为免疫细胞）无效”。排除或免疫冷肿瘤。 人们一直在积极寻求能够引发先天性和适应性免疫反应的联合免疫疗法来治疗免疫冷肿瘤。” 细胞因子是免疫刺激剂，有可能用于增强这些肿瘤的免疫治疗。 细胞因子是小蛋白质分子，充当细胞间生化信使，由人体免疫细胞释放以协调其反应。 作者表示：“促炎细胞因子，如 IL-2 和 IL-12，可以刺激先天性和适应性免疫细胞，并可以通过放大和协调免疫细胞反应来与其他免疫疗法产生协同作用，以克服免疫抑制性肿瘤微环境 (TME)。” 然而，利用细胞因子进行抗癌治疗具有挑战性。 虽然细胞因子的传递可以启动肿瘤中的免疫细胞，但过度刺激健康细胞可能会导致严重的副作用。 （站立者，左起）童荣，化学工程系副教授； Wenjun “Rebecca” Cai，材料科学与工程副教授； 张恩瑜； 和子玉霍聚集在牛立前（坐）周围，牛立前正在使用用于分析肿瘤细胞因子水平的 Luminex 200 机器。 [Photo by Hailey Wade for Virginia Tech.]Tong、Cai和同事希望在杀死体内癌细胞和保护健康细胞之间找到平衡。 “科学家不久前确定细胞因子可用于激活和对抗肿瘤，但他们不知道如何将它们定位在肿瘤内部，同时又不向身体其他部位暴露毒性，”童说。 “化学工程师可以从工程方法来看待这一问题，并利用他们的知识来帮助完善和提高细胞因子的有效性，以便它们能够在体内有效地发挥作用。” Tong 表示：“我们的策略不仅可以最大限度地减少细胞因子对健康细胞造成的伤害，还可以延长细胞因子在肿瘤内的保留时间。 这有助于促进免疫细胞的招募以进行有针对性的肿瘤攻击。” 该团队进一步报告说，“4T1 乳腺肿瘤模型中的再挑战研究表明，我们的联合疗法产生了持久的抗肿瘤免疫记忆，以控制播散性转移。” 请注意，选择此处研究的同基因小鼠肿瘤模型（4T1 和 B16F10）是因为它们对 ICB 抗体治疗具有抵抗力。” 4T1是乳腺癌小鼠模型，B16f10是黑色素瘤模型。 研究人员希望，它们对免疫疗法的影响是朝着对健康细胞无害的癌症治疗方法迈进的一部分。 他们表示：“鉴于 […]
研究人员利用解旋酶抑制剂开辟了对抗病毒和癌症的新途径
解旋酶是解旋 DNA 和 RNA 的酶。 它们是细胞生命的核心，与许多癌症和感染有关，而且，可惜的是，它们很难用药物靶向。 现在，新研究为设计针对目标解旋酶的共价抑制剂提供了强大的平台。 该论文发表于 美国化学会杂志描述了研究人员如何使用这个创新的新平台来设计针对涉及新冠病毒和某些癌症的解旋酶的分子。 “仅靠高分辨率结构和生化数据不足以找到解旋酶等构象动态酶中的可成药位点。我们的方法可以识别这些位点，并为开发针对解旋酶的药物提供化学起点。” 塔伦·卡普尔，洛克菲勒大学 机械困难 解旋酶是穿越 DNA 和 RNA 链的复杂分子机器，必须启动解旋过程，为复制或转录等过程准备遗传信息。 但当解旋酶失控时，它们会促进某些癌症的生长。 同时，解旋酶对于病毒复制和细菌增殖也至关重要。 因此，针对这些酶的不同药物可以治疗某些癌症，或阻止感染。 “解旋酶现在是非常热门的目标，”主要作者、卡普尔实验室的研究生 Jared Ramsey 说。 “抑制解旋酶的药物引起了科学界的极大兴趣，并且可以用作新的有效治疗方法。” 然而，解旋酶抑制剂很难获得。 通过测试数千种小分子，制药公司偶尔会找到使一种或另一种解旋酶停止的方法，但事实证明这种情况很少见。 “我们的实验室也是如此，”拉姆齐说。 “我们无法使用高通量筛选等典型方法来鉴定解旋酶抑制剂。” 拉姆齐、卡普尔和同事想知道是否可以使用亲电子小分子来找出解旋酶中的弱点，悄悄地刺激酶寻找对药物敏感的潜在结合位点。 这个想法的核心是共价概念，其中候选抑制剂不可逆地结合解旋酶靶标，可能避免这些酶的动态和流体性质带来的并发症。 为此，研究小组选择了两种无害分子，并将所谓的侦察片段导向 SARS-CoV-2 的解旋酶。 一旦他们在解旋酶上发现了可能的结合位点，他们就将侦察兵提升为士兵。 拉姆齐说：“我们只需采用最简单的亲电分子，通过质谱法确定其结合位置，然后使用药物化学对其进行修饰并筛选几个版本，以获得有效的特异性抑制剂。” 研究小组还证明，可以调整侦察片段来关闭两种特定的解旋酶：BLM 和 WRN，这两种解旋酶分别与布卢姆综合症和维尔纳综合症以及多种癌症有关。 虽然发表的研究结果预计不会立即转化为治疗新冠病毒或癌症的药物，但它们确实可以作为药物开发商定制解旋酶靶标的宝贵起点。 “我们的研究结果表明，我们开发的平台可以加速其他实验室的工作，”拉姆齐说。 “我们采用基础科学方法，这就是发现了多少有用的发现。这需要一个具有挑战性的问题，并为我们提供了一个坚实的起点。” 来源： 洛克菲勒大学 期刊参考： 拉姆齐，JJ， 等人。 （2023）。 使用基于功能优先的“侦察片段”的方法开发构象动态解旋酶机械酶的变构共价抑制剂。 美国化学会杂志。 doi.org/10.1021/jacs.3c10581。 2024-03-09 07:35:00 1709974725 #研究人员利用解旋酶抑制剂开辟了对抗病毒和癌症的新途径