科学家使用AI来构建SARS-COV-2的防突变抗体
科学家利用AI创建了抗突变的抗体，从而超过常规药物设计，从而提供了一种强大的新工具，可以防止SARS-COV-2（例如SARS-COV-2）。 学习： AI设计的，抗突变的宽性中和抗体针对多个SARS-COV-2菌株。图片来源：Lightspring / shutterstock 在期刊最近的一项研究中 科学报告研究人员测试并利用了几种尖端技术，包括机器学习，蛋白质结构建模，自然语言处理和蛋白质序列语言建模，以计算设计抗体，能够中和超过1,300 SARS-COV-2菌株（包括突变体）。该设计涵盖了峰值蛋白受体结合结构域（RBD）中的64个键突变，重点是该病毒进入的关键区域。所使用的抗体模板是CR3022，Casirivimab（Regen 10,933）和Imdevimab（Regen 10,987），它们是针对冠状病毒的众所周知的单克隆抗体。 研究结果表明，新型抗体和SARS-COV-2菌株（包括10抗体）和Omicron（1抗体）之间的反应性很强。值得注意的是，第一批抗体中有14％和第二批批次显示出“三重交叉结合”，这意味着它们与ELISA分析中野生型，三角洲和Omicron菌株的受体结合结构域（RBD）结合。值得注意的是，与传统基于结构的方法相比，目前的方法被证明要花费更多的时间和成本效益。它可能会彻底改变未来的药物设计和开发，特别是对于需要频繁修改以考虑其快速突变率的快速发展病原体。但是，尽管该研究通过第二轮抗体设计对Omicron的出现作出反应，但其对全新和未知的未来变体的预测能力仍然是推测性的，但没有直接证明。 背景 导致COVID-19的严重急性呼吸综合征2（SARS-COV-2）仍然是人类历史上最糟糕的疾病之一，自2019年底发现以来，它夺走了超过700万的生命。值得庆幸的是，政府强化的社会散布措施与广泛的抗疾病的免疫化干预措施相结合，实质性地策划了策划。 在正在进行的研究竞赛中，以跟上新颖，耐药性SARS-COV-2菌株的起源，但传统的抗体发现方法是劳动密集型，效率低下且昂贵的。利用人工智能（AI）模型（例如图形神经网络（GNN）和基于语言的网络（自然语言处理体系结构））的最新计算和技术进步可能使研究人员比以往任何时候都更快，更有效地设计抗体。 关于研究 本研究旨在评估基于AI的方法的生存能力，以建模抗体 – 抗原结合和筛选具有广谱中和能力的抗体。它证明了AI模型在迅速发现治疗剂以应对未来大流行的情况下的应用，并突出了它们在整个医疗领域的潜力。 “我们的研究描述了使用深度学习模型对病毒尖峰蛋白的各种菌株进行计算设计有效和广谱突变，随后进行了湿与LAB实验证实了这些发现。” 该研究开发了几种内部“抗体亲和力成熟AI模型”。这些模型基于GNN和基于语言的网络体系结构。 GNN体系结构专门启用了氨基酸残基之间的关系的建模，从而捕获了与抗体 – 抗原结合相关的局部和全局序列特征。使用从四个策划数据集获得的数据集对所有模型进行了训练：1。Skempi数据库，2。观察到的抗体空间，3。抗体粘合（AB-Bind）数据库和4。Uniprot。 训练后，使用从Skempi和AB绑定数据库合成的组合数据集评估了模型的准确性和性能。使用“离开5-out”（L5O）方法评估准确性和可伸缩性。 通过首先整理GISAID数据库数据（1300个SARS-COV-2菌株），在计算机交叉结合抗体测定中选择模板，并在计算机突变库（模板中的突变）中生成。然后使用机器学习模型来发现与1300个提供的SARS-COV-2菌株中几个具有广谱结合的抗体。由于S1蛋白对于抗原 – 抗体结合至关重要，因此鉴定出对病毒S1蛋白突变具有抗性（低到未降低结合功效）的抗体。 湿实验室测定（酶联免疫吸附测定 [ELISAs] 随后进行了冠状病毒细胞毒性测定），以实验验证计算结果。 Omicron出现后，研究人员进行了第二轮计算抗体设计，以进一步提高针对Omicron的抗体亲和力，证明了其对新出现的变体的反应性适应性。 SARS-COV-2交叉结合序列选择和病毒突变数据策展。步骤2：基于AI的抗体结合预测和对未来变体潜在候选序列的跨变相结合选择。步骤3：使用基于ELISA的测定法测量抗体的结合能力；并使用中和和细胞疗法（CPE）减少测定法测量抗体的中和能力。 研究结果 对模型准确性的评估（使用Spearman排名系数进行）表明，基于图的模型优于基于语言的方法。值得注意的是，基于图形和语言的模型都等于或胜过当前的商业（非机器学习）基于结构的方法 – 发现工作室。 “与Discovery Studio不同，该工作室采用了源自原代，次级和三级蛋白质结构的物理模型来计算结合亲和力，我们的模型从大量实验数据中学习了抗体序列和结合亲和力之间的映射。” 神经网络结果的好处进一步扩展，基于图的模型（Pearson = 0.6）观察到在计算机方法中的最常规表现（Discovery Studio Pearson = 0.45）。 湿实验室实验证实了这些发现。合成具有最高预测结合能力的AI设计的抗体序列。令人鼓舞的是，观察到大多数这些抗体结合并经常以较高浓度的过饱和状态到达B.1，三角洲和Omicron SARS-COV-2菌株。 冠状病毒细胞病毒测定法显示10种能够中和的抗体，可中和感染三角洲菌株的VERO E6宿主细胞和一种能够中和感染的细胞感染的抗体。但是，该研究还发现，ELISA测定中的强结合并不总是与基于细胞测定的中和能力相对应，表明仅结合亲和力并不能保证中和。这种差异可能是由于当板块结合（ELISA）与活病毒的峰值结构以及特定的表位位置和抗体构象时的差异所致。 重要的是要注意，尽管这些结果是有希望的，但该研究仅限于体外（实验室）实验。对于更精确的抗体设计和验证，必须进行进一步的研究，例如表位映射和构象动力学研究，例如表位映射和构象动态研究，没有进行体内（动物或人）的功效研究。 此外，尽管该研究的重点是实现广泛的中和，但作者承认，广泛的交叉反应性和治疗特异性之间可能会取消权衡，这在某些临床环境中可能会限制效用。 结论 本研究强调了利用基于AI的无结构深神经网络发现和筛选治疗性抗体的好处。这些计算模型在成本，效率和准确性方面大大优于传统的非机器学习结构平台。 AI模型具有迭代改善最初发现的抗体以补偿快速发展的病原体突变的额外好处。 “由于我们的方法以低计算成本结合了灵活性和高通量，因此它在技术的其他应用中也可能有益。” […]
科学家揭示了爱泼斯坦 – 巴尔病毒重新激活如何触发儿童的MIS-C
为什么有些孩子因神秘的后炎后炎症而破坏？科学家发现了一种“沉默”的病毒是如何唤醒的，也是阻止它的有前途的途径。 学习： TGFβ将EBV与儿童的多系统炎症综合征联系起来。图片来源：Kateryna Kon / shutterstock 一项发表在《期刊》上的新研究 自然 揭示了与儿童多系统炎症综合征发展有关的潜在机制（MIS-C），这是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-COV-2）感染引起的罕见但严重的高炎性休克病。 该研究表明，TGFβ诱导的免疫抑制导致爱泼斯坦 – 巴尔病毒（EBV）的重新激活，进而有助于MIS-C中看到的高炎状态。 背景 儿童的多系统炎症综合征（MIS-C）是一种极端炎症状态，通常会影响急性SARS-COV-2感染后四到八周的儿童。如果未经治疗，这种疾病可能会威胁生命。 SARS-COV-2通常会引起儿童无症状或轻度症状感染。但是，在某些极少数情况下，受影响儿童的免疫系统可能会过度激活，导致心力衰竭，皮疹，高烧和最终导致多器官衰竭。 现有证据表明，MIS-C与称为TCRVβ21.3+ T细胞的独特子集的扩展和激活有关，该细胞可能与SARS-COV-2的尖峰蛋白内的超抗原样区域结合。然而，最近的研究，包括2019年前病毒病毒疾病（COVID-19）大流行证据，表明MIS-C中TCRVβ21.3+ T细胞扩张不需要峰值蛋白，并且可能涉及其他替代触发器，例如潜在病毒性抗活化。特别是，这项研究确定了通过免疫抑制作用启用的EBV重新激活，这是驱动TCRVβ21.3+ T细胞膨胀的关键因素。尽管进行了广泛的研究，但MIS-C的确切原因仍然在很大程度上未知。 Charité的研究人员 – 柏林大学和莱布尼兹学院德国风湿病研究中心（DRFZ）进行了一项研究，以更加最终了解MIS-C的发病机理。 这项多中心研究涉及在四大洲的六个中心，其中包括145例MIS-C患者和221个儿科对照组，这些患者也患有SARS-COV-2感染，但没有发展为MIS-C。 研究结果 该研究报道说，TGFβ驱动的免疫抑制和随后存在的先前存在，休眠感染与爱泼斯坦 – 巴尔病毒（EBV）的重新激活负责推动MIS-C患者发生的极端炎症反应。 EBV感染非常普遍，一生中的某个时候影响了大约90％的人。该病毒会引起腺热，表现出流感样症状。它可以在体内处于休眠状态多年，而不会引起感染。 该研究的首席研究员兼联络工作组的负责人蒂尔曼·卡利尼奇（Tilmann Kallinich）在DRFZ的一个联络工作组的负责人说：“即使克服了急性感染后，该病毒尚未从身体中消除。被削弱了。” 研究人员确定了来自MIS-C儿童的血液样本中的EBV。他们还发现受影响儿童的抗体和大量EBV反应记忆T细胞，表明其免疫系统与病毒作斗争。 具体而言，他们检查了具有MIS-C儿童的T细胞受体曲目，并观察到表达TCRVβ21.3的T细胞的扩展，与通常负责消除EBV感染的B细胞的EBV反应T细胞克隆非常相似。这一发现挑战了早期的假设，表明SARS-COV-2峰值蛋白可能是驱动T细胞扩展的超抗原。 DRFZ的副科学主任Mir-Farzin Mashreghi博士，研究的共同领导研究人员解释说：“我们还发现，尽管免疫细胞正在与Epstein-Barr病毒作斗争，但可以说，他们正在使用Blunt武器作斗争，因此，免疫细胞不再能够杀死EBV感染的身体细胞。” 研究人员发现，为了应对SARS-COV-2感染，在儿童体内产生了大量转化的生长因子β（TGFβ）。 TGFβ是一种抗炎分子，抑制了通常会控制EBV的细胞毒性细胞的活性，尤其是细胞毒性T细胞，从而导致对EBV的免疫反应受到抑制。 TGFβ还会影响单核细胞和B细胞，从而降低其表现抗原的能力并激活免疫系统的其他部位。这些观察结果解释了为什么MIS-C儿童的免疫系统尽管重新激活，但仍未与病毒作斗争。 除了抑制T细胞功能外，TGFβ还下调单核细胞中的抗原表现，进一步导致MIS-C中的免疫功能障碍和炎症。 在某些儿童中，冠状病毒感染触发了一个升级的系统：信使物质TGFβ阻止免疫细胞控制爱泼斯坦 – 巴尔病毒，使其再次繁殖。然后，人体会产生更多的免疫细胞来抗击该病毒，但最终会造成这种疾病的疾病，但可能会造成这种疾病的疾病。 mir-farzin mashreghi。 发现MIS-C的潜在治疗策略 抗炎药物，包括免疫球蛋白或可可蛋白酶制剂，主要用于抑制MIS-C患者的高炎反应。这些药物可以有效治愈大多数MIS-C患者。 这里的研究人员发现，TGFβ诱导的MIS-C患者EBV的重新激活可以通过阻断TGFβ来逆转。在实验室实验中，使用TGFβ抑制剂可恢复T细胞功能并降低EBV重新激活。他们认为TGFβ抑制剂可以潜在地治疗MIS-C，以及SARS-COV-2感染的其他严重长期后果。 但是，他们警告说，需要进一步的临床研究来确定MIS-C儿童中TGFβ抑制剂的安全性和功效。 Mir-farzin Mashreghi博士说：“也许这里有MIS-C中的过程相似之处，在这种情况下，TGFβ抑制剂可能是针对长期covid进行治疗的潜在候选者。我们也知道，成年人的TGFβ水平高的TGFβ水平与严重的COVID-19课程相关。 该研究还表明，与年龄匹配的健康对照组相比，MIS-C儿童的EBV血清阳性率（约80％）明显更高（约50％），这表明先前的EBV感染是SARS-COV-2感染后发生MIS-C的主要风险因素。 2025-03-13 22:52:00 1741913047 #科学家揭示了爱泼斯坦 #巴尔病毒重新激活如何触发儿童的MISC