代谢组学研究发现预测新生儿自闭症的生物标志物
最近发表在期刊上的一项研究 通讯生物学 利用新生儿的代谢组学来识别可能预测自闭症谱系障碍 (ASD) 发生的标记物。 学习： 自闭症谱系障碍前期新生儿和5岁自闭症谱系障碍儿童的代谢网络分析。 图片来源：Vink Fan / Shutterstock.com 自闭症谱系障碍 (ASD) 的生物标志物 患有自闭症谱系障碍的儿童在社交互动、语言以及兴趣或行为方面存在限制或重复的困难。 即使接受治疗，只有 20% 的儿童在诊断出自闭症谱系障碍后能够独立生活。 先前的研究已经确定了儿童和成人自闭症谱系障碍的代谢和生化标志物，这些标志物因年龄、性别和症状严重程度而异。 其中许多标记物涉及大脑、免疫系统、自主神经系统和微生物组的结构和功能。 然而，没有任何单一的遗传或环境因素可以解释所有儿童自闭症谱系障碍病例。 基因并不是孤立地发挥作用，多基因和基因-环境相互作用是 ASD 发展的主要因素”。 CDR模型 细胞危险反应 (CDR) 模型描述了将环境和遗传压力源与发育改变和自闭症谱系障碍联系起来的代谢途径。 CDR 从压力源的影响点向外流动，跟随对这些损伤或压力的代谢、炎症、自主、内分泌和神经反应的各种变化。 当压力源在宫内生活或幼儿期发挥作用时，自闭症谱系障碍 (ASD) 更有可能遵循 CDR。 这些影响 CDR 的四个区域，包括线粒体、氧化应激、先天免疫和微生物组。 细胞外三磷酸腺苷 (eATP) 是所有 CDR 途径的基本调节因子。 ATP 作为信号分子 ATP 是地球上所有生命的能量货币。 大约 90% 的 ATP 在细胞内线粒体内产生，用于所有代谢途径。 在细胞外，eATP 充当信息分子。 为此，eATP 与细胞上的嘌呤反应受体结合，以警告危险、改变代谢并诱导普遍的 […]
新候选药物通过改变肝脏代谢逆转小鼠肥胖
在杂志上发表的一项研究中 自然新陈代谢, 研究人员用线粒体转录抑制剂（IMT）治疗高脂饮食（HFD）的雄性小鼠。 他们发现，这使小鼠的新陈代谢转向脂肪酸氧化，从而导致体重减轻、逆转肝脂肪变性并改善葡萄糖耐量。 此外，他们观察到肝脏中氧化磷酸化（OXPHOS）能力降低和脂肪酸氧化上调，表明线粒体脱氧核糖核酸（mtDNA）表达减少导致线粒体代谢重新布线。 学习： 抑制哺乳动物 mtDNA 转录可逆转饮食诱导的肝脂肪变性和肥胖y。 图片来源：nobeastsofierce / Shutterstock 背景 20 世纪 30 年代，用二硝基苯酚 (DNP) 靶向线粒体治疗肥胖的尝试显示出希望，但因严重副作用而受阻。 二甲双胍是一种温和的复合物 I 抑制剂，用于抑制 OXPHOS，可有效对抗糖尿病和癌症。 鉴于线粒体靶向药物的代谢益处和抗癌特性之间的潜在联系，研究人员研究了已知会阻碍肿瘤代谢的线粒体转录抑制剂（IMT）是否可以产生有益的代谢作用。 肿瘤细胞系中的 IMT 治疗会破坏 OXPHOS，导致代谢饥饿和细胞死亡。 尽管 IMT 治疗对癌细胞有显着影响，但整个动物的耐受性良好。 因此，本研究的研究人员旨在调查对动物施用 IMT（以适度降低其 OXPHOS 能力为目标）是否可以对健康和代谢困难的小鼠产生积极的代谢影响。 关于该研究 将雄性 C57BL/6N 小鼠分为饲料组或 HFD 组，为期 8 周，然后再细分，进行为期 4 周的 IMT 或媒介物治疗。 使用综合实验动物监测系统（CLAMS）对小鼠进行为期五天的监测。 分析粪便脂质含量、能量含量和呼吸交换比（RER）。 测量血糖和血清胰岛素水平，并进行腹膜内葡萄糖耐量试验（ipGTT）。 使用分离的胰岛进行葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）测定。 评估肝脏组织学以检查肝脂肪变性，并测量肝脏中的脂质含量。 进行脂质组学分析以评估脂质谱，同时测量血清转氨酶活性和白蛋白水平以评估肝功能。 无标记定量蛋白质组学用于鉴定肝组织和线粒体中差异表达的蛋白质。 结果与讨论 […]
肠道细菌在肥胖对身体脂肪代谢的影响中发挥着关键作用
在该杂志最近发表的一篇评论中 营养素研究人员探讨了肥胖引起的肠道菌群失调如何通过直接和间接影响白色脂肪组织 (WAT) 和棕色脂肪组织 (BAT) 内的线粒体来影响脂肪组织 (AT) 代谢。 学习： 肥胖症中肠道微生物群与白色脂肪组织线粒体之间的串扰。 图片来源：KateStudio / Shutterstock 背景 截至 2016 年，肥胖影响了全球 13% 的人口，已达到流行病水平，对发达国家和发展中国家都构成挑战。 预计到 2039 年，欧洲将有超过 30% 的成年人肥胖，而美国的成年人则更多。 这种情况是由遗传、生活方式和环境因素复杂的相互作用引起的，导致 AT 能量储存过多。 这种储存超过了组织的氧合能力，导致炎症、胰岛素抵抗，并增加心脏代谢和癌症风险。 尽管进行了大量研究，但细胞和线粒体代谢在肥胖中的作用，特别是肠道微生物群对 AT 的影响，仍需要更清晰的了解。 确定肠道微生物群如何影响 AT 线粒体可以为新型肥胖治疗奠定基础，凸显了进一步研究的必要性。 WAT、BAT 和 WAT 褐变。 白色脂肪细胞的细胞中心有一个大液滴，将细胞核和线粒体压缩在一极。 棕色脂肪细胞有多个小脂滴和更多的线粒体，分布在脂滴之间。 米色脂肪细胞具有中间特征。 冷暴露和β-肾上腺素能激活决定了WAT 的褐变。 棕色和米色线粒体都参与非颤抖产热作用。 缩写：BAT，棕色脂肪组织； WAT，白色脂肪组织。 AT：活跃的内分泌器官 AT 已经超越了其仅仅作为能量储存库和绝缘体的传统观点，现在被认为是有助于代谢调节的活跃内分泌器官。 这种转变归因于其分泌瘦素和脂联素等激素以及称为脂肪因子的多种细胞因子，这标志着其对新陈代谢的深远影响。 在该组织内，脂肪细胞和其他细胞类型（例如前脂肪细胞和免疫细胞）形成了复杂的细胞环境，构成其多方面功能的基础。 WAT、BAT功能多样 AT分为用于能量储存的WAT和用于产热能量消耗的BAT，在代谢健康中发挥着至关重要的作用。 WAT 的大细胞储存脂肪，有助于机械保护和代谢调节，而 […]
线粒体DNA突变可能会延长阿尔茨海默病基因携带者的寿命
这 南加州大学伦纳德·戴维斯 老年学学院的研究小组发现了一种小的线粒体蛋白的基因突变，这种突变可能会延长携带 APOE4 基因的人的寿命、保留认知功能并预防阿尔茨海默病，从而显着增加患阿尔茨海默病的风险。 在一项涉及百岁老人的研究中，研究人员与阿尔伯特·爱因斯坦医学院的学者合作，发现了一种影响人类素（一种线粒体微生物蛋白）的变异。 这种被称为 P3S-人类的变异被发现在那些活到 100 岁的人中更为普遍，尽管他们携带 APOE4 基因，而 APOE4 基因与早逝和阿尔茨海默病有关。 随后的研究表明，APOE4 携带者的 P3S 变异似乎可以保护认知功能。 这种变异主要见于德系犹太人，在更广泛的人群中并不常见。 这项研究包括来自爱因斯坦长寿基因项目的参与者，该项目研究了 500 多名健康的百岁老人、近百岁老人及其后代。 这项工作阐明了弹性基因在延长预期寿命方面的作用。 它有助于解释为什么一些患有阿尔茨海默病的高风险个体不会患上这种疾病。 它还为研究基于线粒体中微生物蛋白的治疗提供了新途径。 使用经过基因改造的小鼠来表达人类 APOE4，研究人员可以验证 P3S-人类对致病性 APOE4 蛋白的直接结合和稳定作用，并看到一种 阿尔茨海默病类疾病。 研究发现，给这些小鼠注射 P3S 微生物蛋白可以减少其大脑中积累的 β 淀粉样蛋白的数量。 β-淀粉样蛋白的积累是阿尔茨海默病的一个决定性特征。 资深作者、老年学和生物科学杰出教授、南加州大学伦纳德·戴维斯学院院长平查斯·科恩 (Pinchas Cohen) 研究了不同线粒体小基因对 老化。 他的团队发现了十种微生物蛋白质，这些微生物蛋白质一直处于调查的前沿。 其中之一 MOTS-c 目前正在进行治疗肥胖症的临床试验。 Cohen 博士的实验室最近取得了多项发现，包括鉴定出微生物蛋白 SHLP2，它可以防止 帕金森病以及 2022 年对另一种与阿尔茨海默病相关的微生物蛋白 SHMOOSE 的描述。在他们早期对线粒体的研究基础上，这一最新发现代表了微生物蛋白发现、精准健康和长寿科学方面的突破。 当前研究背后的团队由索尔克研究所的博士后研究员、科恩博士小组的前博士生布伦丹·米勒 […]
线粒体 DNA 突变的癌症免疫疗法治疗效果提高 2.5 倍
科学家发现，线粒体 DNA 的突变可以预测患者对免疫疗法的反应，从而有可能带来更加个性化和有效的癌症治疗。 图片来源：SciTechDaily.com 一项开创性的研究表明，线粒体 DNA 突变是患者对免疫疗法产生反应的可能性的关键指标，从而彻底改变了癌症治疗方法。 英国癌症研究中心资助的科学家有了一个不寻常的发现，可以帮助识别对目前可用的抗癌药物做出反应的可能性高出两倍半的患者。 英国苏格兰癌症研究所和美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的科学家们“重新连接”了线粒体的 DNA，线粒体是每个活细胞中都存在的能量工厂。 他们发现，在该 DNA 部分中产生突变决定了癌症对免疫疗法的反应程度，免疫疗法利用人体的自然防御来攻击癌细胞。 这一发现开辟了新的方法，通过检测线粒体 DNA 突变来识别最能从免疫治疗中受益的患者。 一半的癌症都有线粒体 DNA (mtDNA) 突变，这一发现首次表明它们可以用来改善癌症治疗。 未来，将模拟这些突变效应的治疗与免疫疗法相结合可能会增加成功治疗多种癌症的机会。 在杂志上发表的一篇论文中 自然癌症 今天（1 月 29 日），科学家们首次证明线粒体 DNA (mtDNA) 突变与癌症治疗反应之间存在直接联系。 令人惊讶的是，他们发现具有高水平 mtDNA 突变的肿瘤对称为纳武单抗（nivolumab）的免疫治疗药物的治疗产生反应的可能性高达两倍半。 纳武单抗的作用是释放免疫系统的“刹车”来攻击癌细胞。 目前它用于治疗多种不同的癌症，包括黑色素瘤、肺癌、肝癌和肠癌。 科学家们相信，他们将来可以定期检测线粒体 DNA 突变，从而使医生能够在开始治疗之前找出哪些患者将从免疫疗法中受益最多。 他们还相信，模仿线粒体 DNA 突变的影响可以使难治性癌症对免疫疗法敏感，从而使更多的癌症患者能够从这种开创性的治疗中受益。 这一发现背后的技术现已成为英国癌症研究中心创新部门癌症研究地平线 (Cancer Research Horizons) 申请专利的主题。 它将有助于将该技术推向市场，以开发新的治疗方法，从而破坏癌症扩散和生长所使用的能源。 迄今为止，Cancer Research Horizons 已将 11 种新的抗癌药物推向市场，这些药物已用于全球超过 600 万个癌症治疗疗程。 […]
线粒体 DNA 拷贝数在心脏代谢疾病中的作用：双向两样本孟德尔随机化研究心血管糖尿病学
Anderson S、Bankier AT、Barrell BG、de Bruijn MH、Coulson AR、Drouin J 等。 人类线粒体基因组的序列和组织。 自然。 1981；290：457–65。 文章 考研 谷歌学术 Miller FJ、Rosenfeldt FL、Zhang C、Linnane AW、Nagley P。通过基于 PCR 的测定精确测定人类骨骼和心肌中的线粒体 DNA 拷贝数：拷贝数随年龄变化缺乏变化。 核酸研究。 2003；31：61。 文章 谷歌学术 Clay Montier LL，Deng JJ，Bai Y。数字很重要：哺乳动物线粒体 DNA 拷贝数的控制。 J 基因基因组。 2009；36：125–31。 文章 谷歌学术 Malik AN, Czajka A. 线粒体 DNA 含量是线粒体功能障碍的潜在生物标志物吗？ 线粒体。 2013；13：481–92。 文章 考研 谷歌学术 Lin J，Duan […]
过度活跃的基因与唐氏综合症患者的心脏缺陷有关
大约一半患有唐氏综合症的婴儿患有心脏缺陷，根据病情的严重程度，可能需要高风险手术或持续监测。 现在，弗朗西斯·克里克研究所和伦敦大学学院的科学家将人类 21 号染色体上的 Dyrk1a 基因与这些人的心脏缺陷联系起来，这可能为新的治疗可能性打开一扇大门。 他们的发现发表在《科学转化医学》上一篇题为“DYRK1A 剂量增加会导致唐氏综合症小鼠模型出现先天性心脏缺陷”。 这并不是 Dyrk1a 第一次与唐氏综合症相关。 其他研究将其与唐氏综合症患者中观察到的认知障碍和颅面畸形联系起来，但它与心脏缺陷的联系是一个新发现。 通过查看胚胎小鼠模型的心脏数据，研究人员发现 Dyrk1a 在小鼠体内以三个拷贝存在时会导致心脏缺陷。 Dyrk1a 编码一种称为 DYRK1A 的酶。 研究表明，额外的 Dyrk1a 副本会降低发育中心脏细胞分裂所需基因的活性以及线粒体的功能。 这些变化与未能正确分隔心室有关。 此外，当研究人员在怀孕小鼠身上测试 DYRK1A 抑制剂时，它们的幼仔在心脏形成时模拟唐氏综合症心脏缺陷，他们观察到遗传变化部分逆转，幼仔的心脏缺陷不那么严重。 这些发现确实表明针对该基因的潜在治疗方法可能对人类有效。 免疫细胞生物学组组长 Victor Tybulewicz 博士指出：“然而，人类的心脏在怀孕的前 8 周内形成，很可能在对婴儿进行唐氏综合症筛查之前，因此现在进行治疗还为时过早。”克里克实验室和唐氏综合症实验室以及该论文的资深作者。 “希望 DYRK1A 抑制剂能够在怀孕后期对心脏产生影响，甚至在出生后产生更好的影响。 这些是我们目前正在调查的可能性。” 他们还在研究其他基因是否可能参与心脏缺陷的发展。 虽然 Dyrk1a 是这个方程的重要组成部分，但研究人员怀疑它并不是唯一的参与者。 这也反映在研究数据中。 证据表明，Dyrk1a 需要三个副本才能导致小鼠心脏缺陷，单独使用是不够的。 此外，他们使用的抑制剂仅部分逆转了幼鼠心脏的变化。 这表明另一个未知基因也必定与唐氏综合症心脏缺陷的起源有关。 目前该团队正在寻找它。 除了这些研究之外，研究人员还与 Perha Pharmaceuticals 合作，测试 DYRK1A 抑制剂用于治疗与唐氏综合症和阿尔茨海默病相关的认知障碍。 但他们也在探索 Dyrk1a […]