肥胖与癌症之间的关联性发现为改善免疫疗法提供了策略
范德比尔特大学医学中心领导的研究小组发现，被称为巨噬细胞的免疫系统细胞在肥胖和癌症之间的复杂联系中发挥着意想不到的作用。 肥胖会增加肿瘤中巨噬细胞的频率，并诱导其表达免疫检查点蛋白 PD-1，这是癌症免疫疗法的靶点。该研究结果于 6 月 12 日发表在《自然》杂志上，从机制上解释了肥胖如何导致癌症风险增加和免疫疗法反应增强。它们还可能为改善免疫疗法和确定对此类治疗反应最好的患者提供策略。 “肥胖是癌症的第二大可改变风险因素，仅次于吸烟，肥胖者出现更糟糕结果的风险更大。但他们对免疫疗法的反应也更好，”康奈利·范德堡免疫生物学教授兼范德堡免疫生物学中心主任 Jeffrey Rathmell 博士说。“为什么一方面结果更糟，另一方面结果却更好？这是一个有趣的问题。” 博士后研究员 Jackie Bader 博士领导了这项研究，旨在检查肥胖对癌症的影响，并探索这种“肥胖悖论”——肥胖既可以导致癌症进展，也可以改善对免疫疗法的反应。 在小鼠模型中，研究人员发现肥胖小鼠和瘦小鼠肿瘤中分离出的巨噬细胞之间存在显著差异。虽然蛋白质 PD-1 是一种通常被认为作用于 T 细胞的免疫治疗靶标，但他们发现肥胖小鼠肿瘤中的巨噬细胞表达了更高水平的 PD-1，并且 PD-1 直接作用于巨噬细胞以抑制其功能。 在肾癌患者的肿瘤样本中，研究人员还发现了表达 PD-1 的巨噬细胞，而在体重减轻 10% 之前和之后患者的人类子宫内膜肿瘤活检中，他们表明体重减轻后肿瘤相关巨噬细胞上的 PD-1 表达降低。 巴德说：“我们非常幸运，我们的合作者为我们提供了同一患者减肥前后的样本，这强化了我们在小鼠模型上发现的结果。” 在小鼠模型中使用免疫疗法药物阻断 PD-1 可增强肿瘤相关巨噬细胞活性，包括其刺激 T 细胞的能力。 Bader 和 Rathmell 表示，癌症免疫疗法研究主要集中于 T 细胞，因为它们是能够杀死癌细胞的免疫细胞。但巨噬细胞在影响 T 细胞功能方面发挥着重要作用。 “我一直是‘巨噬细胞团队’，”巴德说。“巨噬细胞被认为就像一辆垃圾车：它们清理垃圾。但它们具有广泛的活动范围来增强免疫反应，而且它们比其他免疫细胞更具可塑性和可操纵性，这使得它们真的很有趣。” Bader 和 Rathmell 表示，肥胖环境下肿瘤中表达 PD-1 的巨噬细胞增多，为肥胖悖论提供了机制解释。PD-1 表达增加会抑制巨噬细胞的免疫监视，进而抑制杀伤性 T 细胞，从而使肿瘤生长（肥胖导致癌症风险增加）。使用免疫疗法阻断 PD-1 […]