DARPA 资助的预防方法重点关注战伤引起的血流感染
血流感染 (BSI) 对于受到烧伤和爆炸伤的创伤患者来说尤其具有挑战性 – 真菌感染尤其如此。 DARPA（国防高级研究计划局）的新 SHIELD（合成血液定位和消毒技术）计划正在研究这个问题，旨在开发一种预防性治疗方法，可在战斗伤亡救治场景中广泛用于创伤受害者。目标是快速清除多种血源性细菌和真菌病原体，限制发病率和死亡率，并为接受者提供长达七天的保护。 神盾局的一项新合同将为哈佛大学威斯生物启发工程研究所的研究人员提供高达 1200 万美元的资金来开发这种治疗方法。 Wyss 研究所的这个合作研究团队由 Samir Mitragotri（最右边）和 Michael Super（Mitragotri 左边）领导。 [Wyss Institute at Harvard University]“我们的目标是开发一种与病原体无关的治疗方法，以便在病原体身份不明或没有足够时间识别病原体的情况下保障人类健康，”Wyss 核心教员兼项目首席研究员 Samir Mitragotri 博士说。 Wyss 项目通过结合两项关键技术“FcMBL 介导的病原体结合”和“巨噬细胞活化细胞背包”，为这一挑战提出了创新的解决方案，这两项技术已在多种医疗应用中得到验证，并且协同作用可以实现一种对抗传染性病原体的强大新方法。 这种组合疗法被称为 FcMBL 背包疗法，将在 DARPA-SHIELD 资助的新项目中开发，可以安全快速地应用于预防和治疗因身体各部位受到创伤而极易患败血症和器官衰竭且无法获得护理设施的个体的 BSI。FcMBL 背包直接注射到血液循环中，与巨噬细胞结合，通过背包不断释放的细胞因子，使巨噬细胞在数天内保持活跃。携带背包的巨噬细胞可以巡查血液以及脾脏和肝脏等内脏器官（主要的天然病原体清除部位），在病原体构成威胁之前将其消灭。 “这项开创性项目的美妙之处在于，它结合了两种极其强大的技术，能够捕获病原体并激活免疫细胞，当它们组装成一个活的病原体杀灭机器时，它们会相互协同，在受感染者体内巡逻，”Wyss 创始董事、医学博士、哲学博士 Donald Ingber 说道。“FcMBL 背包易于制造、储存和部署，可通过在受伤部位为创伤患者提供卓越的病原体清除能力，挽救许多人的生命。” FcMBL 病原体结合技术是在 DARPA 的支持下由 Wyss 团队开发的，该团队由 Ingber 和 Wyss 研究所免疫材料主任 Michael Super 博士领导，旨在实现各种与病原体无关的治疗和诊断应用。它由人类血液调理素甘露糖结合凝集素的基因工程版本组成，该版本与免疫球蛋白的 […]
基因沉默技术在 ATTR 心肌病治疗中取得显著成果
伦敦 – 武特里西兰是一种基因沉默药物，可显著减少转甲状腺素介导的疾病患者的全因死亡和复发性心血管事件。 淀粉样变性 HELIOS-B 试验中，研究人员正在研究一种用于治疗心肌病（ATTR-CM）的药物，这表明患有这种致命疾病的患者很快将可以使用第二类药物来减缓病情进展。 转甲状腺素蛋白淀粉样变性是由错误折叠的转甲状腺素蛋白引起的，这种蛋白以淀粉样纤维的形式在多个器官（包括心脏）中积聚，可导致心肌病、进行性 心脏衰竭，以及死亡。 氯苯那敏是首个获准治疗这种疾病的药物，它是一种转甲状腺素蛋白稳定剂，可以防止蛋白质错误折叠。 Tafamidis 自 2019 年起上市，但 vutrisiran 的作用机制不同。它是一种 RNA 干扰疗法，可抑制肝 TTR 信使 RNA，从而在淀粉样蛋白单体形成之前快速抑制致病蛋白。 英国伦敦大学学院国家淀粉样变性中心的医学博士玛丽安娜·丰塔纳 (Marianna Fontana) 表示：“到目前为止，我们只有 tafamidis。Vutrisiran 是一种重要的治疗方法，因为它具有完全不同的作用机制，这为我们在 tafamidis 治疗后病情进展的大部分患者提供了另一种选择。”她是 HELIOS-B 试验的首席研究员，并在 2024 年欧洲心脏病学会 (ESC) 大会上介绍了全部结果，该大会 同步出版 在 新英格兰医学杂志。 HELIOS-B 试验 在 HELIOS-B 试验中，655 名 ATTR-CM 患者随机接受皮下注射 25 毫克 vutrisiran 或安慰剂，每 12 周一次，最长 36 个月。基线时，40% 的研究参与者已经在服用他法米迪。 主要终点——全因死亡和复发性心血管事件（心血管住院或因心力衰竭紧急就诊）的综合结果——在 […]
蛋白质组学方法 decryptE 测量药物诱导的细胞表型
大多数药物都会影响、产生或消除蛋白质。许多药物本身就是蛋白质。为此，蛋白质组学正在为药物发现做出重要贡献，无论是分解靶点还是阐明作用机制。现在，一种新方法 decryptE 采用蛋白质组范围的方法来测量药物诱导的蛋白质表达变化的剂量反应特征。 本作品发表于 自然生物技术 在论文中，“通过剂量分辨表达蛋白质组学解密细胞药物表型的分子基础” “许多药物的作用比我们想象的还要大，”慕尼黑工业大学生命科学学院蛋白质组学和生物分析学教授 Bernhard Küster 博士说道。“一个常见的例子就是阿司匹林。它作为止痛药的有效性已得到充分证实。但观察表明，其有效成分乙酰水杨酸 (ASA) 也具有血液稀释作用。如今，它通常用于治疗中风或心脏病发作的患者。我们相信，许多广泛使用的药物也具有我们尚未意识到的作用。我们研究的目标之一就是系统地寻找它们，而不必等待这样的偶然发现。” 研究人员在 18 小时内用不同剂量的 144 种活性物质处理细胞。大多数药物目前用于癌症治疗或处于临床审批阶段。提取蛋白质后，使用质谱法进行分析，以便进一步研究细胞反应。 癌症是揭示细胞表型详细理解为何如此重要的一个典型例子：不同的癌症在分子水平上发生的过程非常不同。对该团队的数据进行分析，为已知的表型药物效应提供了分子解释，并揭示了人类药物作用机制的新方面。借助这些数据，该团队能够证明，例如，免疫系统可能会被 HDAC 抑制剂削弱。更具体地说，他们表明“组蛋白去乙酰化酶抑制剂强效且强烈地下调了 T 细胞受体复合物，导致体外和离体人类 T 细胞活化受损。”这一发现可能会影响利用免疫系统的肿瘤治疗。作者写道，它还可以“合理解释组蛋白去乙酰化酶抑制剂在某些淋巴瘤和自身免疫性疾病中的疗效，并解释它们在治疗实体瘤方面表现不佳的原因。” 2024-08-05 12:00:09 1722859971 #蛋白质组学方法 #decryptE #测量药物诱导的细胞表型
李嘉诚旗下和记医药在香港设立首个药物研究中心
和记医药的目标是，当位于香港边界落马洲的香港深圳创新科技园的首批湿实验室准备于 2026 年投入使用时，在香港扩大影响力。 “这一切都将取决于成功，”他说。“在上海，我们有 200 多名科学家致力于药物研发。如果在这里取得成功，我们的香港业务将得到进一步发展。” 和记医药香港研究中心的科学家将与大学研究人员合作，将临床前结果“转化”为临床试验。 这涉及从人体组织中分离细胞，包括从癌症患者身上提取的细胞，以寻找可以破坏或抑制癌细胞生长的潜在药物分子。 “我们还想知道治疗前后肿瘤细胞的基因发生了哪些变化，”苏说。“这将为了解患者为何随着时间的推移对治疗失去反应提供有益的见解。” 和记医药将利用香港科技园的设施和服务，包括药物安全检测中心、基因测序设备以及处理、储存和分发生物样本的设施。该公司将根据使用情况收取这些服务的费用。 长远来看，和记医药希望利用落马洲创新园区的“无边界”优势。和记医药是 60 家表示有兴趣在落马洲创新园区设立业务的公司之一。 他指出，该地区对临床试验样本跨境流动的限制（包括海关和移民管制）将取消，并补充说这种豁免至关重要。 “目前，将患者样本运送到边境是可行的，但效率低下，”苏说。“在等待清关时，一些样本可能会变质。” 在香港、英国和美国上市的和记医药由李嘉诚的旗舰企业长江和记持有 38.2% 的股份。 周三，该公司报告今年上半年净利润为 2580 万美元，低于去年同期的 1.686 亿美元。 上半年收入同比下降 43% 至 3.057 亿美元，因为该公司发现的呋喹替尼结直肠药物的初始和里程碑药物商业化许可费用 4.35 亿美元大部分是去年从日本商业化合作伙伴武田制药获得的。今年只有一小部分入账。 来自肿瘤产品销售的收入（包括来自许可合作伙伴的特许权使用费收入）增长 59%，达到 1.278 亿美元。 武田制药于 11 月获批后在美国推出的呋喹替尼，今年上半年的销售额达 1.305 亿美元。该药物于 2018 年获批的中国大陆，营销合作伙伴礼来实现了 6100 万美元的销售额，同比增长 13%。 苏预计该药将很快在日本、加拿大、英国和新加坡获得批准。今年 1 月，该药成为香港政府新药注册制度下获批的首个药物。该机制允许用于治疗危及生命或严重衰弱性疾病的药物申请使用批准，即使它们只获得了一个参考药物监管机构的批准，而其他药物则需要获得两个批准。 苏表示：“希望我们能看到更多在中国大陆发现并率先获得批准的疗法获得香港批准。” 和记医药重申其全年预测，即肿瘤和免疫疗法收入将达到 3 亿至 4 亿美元，而去年为 5.286 亿美元。 […]
抗癌药物或能改善雷特综合征患者的认知功能
雷特综合征是一种罕见的疾病，与自闭症有关，会影响大脑发育。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，与雷特综合征的发展有关。先前的研究表明，小胶质细胞缺乏 MECP2 基因会改变其功能，这可能与雷特综合征的发病机制有关。现在，加州大学圣地亚哥分校 (UCSD) 的研究人员发现了一种实验性抗癌药物，该药物针对有缺陷的小胶质细胞，可能改善雷特综合征患者的认知功能，并可能为其他神经系统疾病患者带来新的治疗方法。 “尽管小胶质细胞是中枢神经系统的巨噬细胞，但它们的作用并不局限于免疫功能，”研究人员写道。“由于对胎儿组织的接触有限，小胶质细胞在人类发育过程中的作用仍不太清楚。为了了解小胶质细胞如何影响人类神经发育，甲基-CpG 结合蛋白 2 (MECP2) 基因在人类小胶质细胞样细胞 (MGL) 中被敲除。MGL 中 MECP2 的破坏导致转录和功能紊乱，包括吞噬作用受损。健康 MGL 与 MECP2 敲除 (KO) 神经元共培养可挽救突触形成缺陷，表明小胶质细胞在突触形成中发挥作用。靶向药物筛选发现，CD11b 激动剂 ADH-503 可恢复球状体-MGL 共培养中的吞噬作用和突触形成，显著改善疾病进展，并提高 MeCP2 缺陷小鼠的存活率。” 这项研究的首席研究员 Pinar Mesci 博士表示，尽管此类细胞在阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和多发性硬化症等神经退行性疾病中得到了更深入的研究，但“关于它们在神经发育早期阶段的作用的信息非常少”，因为获取胎儿组织的途径有限。她目前在其他地方工作，在大学期间完成了该项目的工作。 为了更好地了解它们的功能，Mesci 转而使用脑类器官（本质上是“微型大脑”，模仿胚胎发育中的大脑）——这些类器官由患者同意的皮肤干细胞培养而成。这些类器官来自雷特综合征患者（一种主要见于女性的疾病，其症状包括失语、手部有目的的使用、活动能力和肌肉张力丧失等）以及神经正常个体。 随后，Mesci 将健康的小胶质细胞添加到雷特综合征脑类器官中，发现突触（神经元连接和交流的地方）的功能得到了“拯救”。这是由于吞噬作用的恢复而发生的，吞噬作用是小胶质细胞（有时被称为中枢神经系统的“看门人”）吞噬和摧毁细菌和死细胞等外来物质的过程，使大脑和脊髓保持整洁。该过程还涉及突触的“修剪”，从而优化大脑功能。 研究人员还发现，当引入雷特综合征小胶质细胞时，典型神经元的突触功能会受损，进一步证实了免疫细胞在大脑功能和发育中的作用。 加州大学圣地亚哥分校医学院教授、博士、资深作者兼该校桑福德干细胞研究所综合空间干细胞轨道研究中心主任 Alysson Muotri 表示：“如果大脑的‘看门人’不工作，问题就会开始出现。” 小胶质细胞缺陷使雷特综合征患者的认知能力更加下降，由于 MECP2 基因功能丧失，这些患者的突触数量已经减少且受损，星形胶质细胞功能失调，这也与其他类型的神经发育障碍有关。 失去 MECP2 功能的小胶质细胞“在修剪突触和塑造神经网络方面不那么擅长——它们做得不好，”Muotri 说。 随后，研究小组在小胶质细胞上测试了一系列现有药物，看看是否有药物可以恢复吞噬作用。他们发现了一种药物：ADH-503，也称为 GB1275——一种实验性的口服胰腺癌药物，它也能减少进入肿瘤的免疫抑制细胞的数量。该药物作为 CD11b 的调节剂，CD11b 是一种参与吞噬作用和其他过程的蛋白质。 其他关于雷特综合征的研究也指出了潜在的治疗目标。但迄今为止，还没有一项研究确定了涉及人类小胶质细胞的潜在治疗方法。 […]
新型肠道疗法或可用于预防成人哮喘
莫纳什大学的科学家表示，早期接触抗生素可能会引发长期哮喘易感性。然而，研究人员已经分离出一种由肠道细菌产生的分子，未来可能会作为膳食补充剂疗法试验用于有哮喘风险的儿童，以防止他们患上这种疾病。 莫纳什大学的研究小组称，哮喘影响全球超过 2.6 亿人，每年导致约 455,000 人死亡。 由 Ben Marsland 博士领导的研究人员发表了他们的研究成果“生命早期抗生素引起的菌群失调会破坏吲哚-3-丙酸的产生，并加剧成年期过敏性呼吸道炎症“ 在 免疫发现了一种名为 IPA 的分子，据报道它对于长期预防哮喘至关重要。 马斯兰指出，在健康肠道中发现细菌产生的分子可以解释为什么反复使用抗生素会增加哮喘的风险。 消除产生 IPA 的细菌 “我们知道，生命早期反复使用抗生素会破坏人体健康的肠道菌群，增加过敏和哮喘的风险，”他说。“我们发现，抗生素治疗的后果是产生异丙醇的细菌减少，从而减少了可能预防哮喘的关键分子。” 马斯兰补充说，生命最初几年对于形成稳定的肠道菌群至关重要。 “它首先由食物摄入量（包括牛奶和固体食物）以及遗传和环境因素形成。研究表明，过敏和哮喘风险较高的婴儿肠道微生物群成熟受到干扰和延迟，”他解释道。 “在生命的第一年使用抗生素可能会产生减少有益健康的细菌的意外效果，我们现在从这项研究中知道抗生素会导致 IPA 减少，我们发现这在生命早期至关重要，因为我们的肺细胞正在成熟，这使其成为早期预防过敏性呼吸道炎症的候选药物。” 研究小组对易患哮喘的小鼠进行了研究，发现在幼年时期服用抗生素的小鼠更容易患上屋尘螨引起的过敏性呼吸道炎症，并且这种炎症会持续到成年。哮喘通常是由接触屋尘螨引起的。 即使肠道微生物群和 IPA 水平恢复正常后，这种易感性仍能长期维持，这表明这种分子的功能在生命早期尤为重要。 研究人员发现，当这些小鼠在生命早期的饮食中添加 IPA 分子时，它们在成年期因屋尘螨引起的过敏性呼吸道炎症或哮喘得到了有效治愈。 2024-07-15 18:14:04 1721068107 #新型肠道疗法或可用于预防成人哮喘
Vutrisiran 在治疗心脏淀粉样变性方面取得了令人鼓舞的成果
据 Alnylam 公司介绍，该公司用于治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性的新药 vutrisiran (Amvuttra) 的 III 期临床试验的主要结果呈阳性。 HELIOS-B 研究达到了主要终点，显示与安慰剂相比，使用 vutrisiran 后，全因死亡率和复发性心血管事件的综合发生率有统计学显著降低。 该研究将 655 名患有转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性和心肌病的成年人随机分组，在长达 36 个月的双盲治疗期内，每 3 个月皮下注射一次 25 毫克 vutrisiran 或安慰剂。 在此双盲期内，使用 vutrisiran 治疗后，总体人群的主要终点事件减少了 28%（风险比 [HR]，0.718； 磷 = .0118)，在基线时未接受竞争药物 tafamidis 的 395 名单药治疗患者中，该比例降低了 33% (HR，0.672; 磷 = .0162）。 此外，总体人群的全因死亡率降低了 36%（HR，0.645； 磷 < .025) 和 35% (HR, 0.655; 磷 < .05)，在单药治疗人群中，第 42 个月时疗效显著。这是一项预先指定的意向治疗分析，其中包括来自开放标签扩展的长达 6 […]
欧盟批准奥希替尼+化疗用于治疗 EGFR+ 晚期 NSCLC 一线治疗
欧盟委员会已批准 Tagrisso（奥希替尼; 阿斯利康）与 培美曲塞 以及铂类化疗作为晚期表皮生长因子受体（表皮生长因子受体) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)，含有外显子 19 缺失或 L858R 突变。 欧洲肺癌诊断情况 超过 每年约有 450,000 人。美国约有 10%-15% 的非小细胞肺癌患者 我们 和 欧洲，以及30%-40% 亚洲， 有 表皮生长因子受体-突变的 NSCLC。这些患者对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 的治疗尤其敏感，这种药物 抑制 促进肿瘤生长的细胞信号通路。 塔格里索， 第三代不可逆 EGFR-TKI，已在 NSCLC 中表现出显著的临床活性，包括对中枢神经系统转移的疗效。 欧盟委员会批准 正面评价 欧洲药品管理局人用药品委员会的结论，基于第 3 阶段的数据 FLAURA2 试验 出版于 新英格兰医学杂志。 FLAURA2 是一项随机、多中心试验，涉及 557 名新诊断的局部晚期或转移性 NCSLC 成年患者，这些患者 表皮生长因子受体 外显子 19 缺失或 […]
NAM 增强了纳洛酮逆转阿片类药物过量的能力
一个跨国研究小组发现了一种有希望的方法，可以提高纳洛酮（Narcan）的救命功能，纳洛酮是一种用于逆转阿片类药物过量的药物。研究人员发表了他们的研究，题为“与纳洛酮协同作用的 μ-阿片受体调节剂“ 在 自然。 华盛顿大学 Susruta Majumdar 教授、斯坦福大学 Brian K. Kobilka 教授和佛罗里达大学 Jay P. McLaughlin 教授合作开展了该项目，旨在确定能够增强纳洛酮效力和治疗后持续时间的化合物。他们的团队确定了一种符合这些标准的化合物，同时还能减轻小鼠测试对象的戒断症状，即使在低剂量下也是如此。 “纳洛酮是一种救命药，但它不是灵丹妙药；它有局限性，”马宗达说。“许多服用过量阿片类药物的人需要不止一剂纳洛酮才能脱离危险。这项研究证明了我们可以使纳洛酮发挥更好的作用——持续时间更长，药效更强——通过将其与影响阿片类受体反应的分子结合使用。” 羟考酮和芬太尼等阿片类药物通过与大脑中的阿片受体结合来减少疼痛感。同时，阿片类药物在减轻疼痛的同时，还能引起欣快感，降低呼吸频率。过量服用通常是由于呼吸太慢造成的。 纳洛酮通过阻断阿片类药物与靶细胞受体结合的能力来逆转阿片类药物过量。它可以快速逆转阿片类药物的作用，但它的药效消失得比许多强效阿片类药物从血液中清除的速度更快，导致过量症状复发。即使成功逆转过量，戒断症状也往往非常严重，以至于阿片类药物的使用可能会重新开始。 在目前的研究中，研究小组筛选了 45 亿个分子，以确定可以改善纳洛酮功能的化合物。最有希望的化合物之一是负变构调节剂 (NAM)，简称为化合物 368。 “如果没有纳洛酮，化合物本身就无法很好地结合，”主要作者、斯坦福大学博士后研究员 Evan O'Brien 博士说。“我们认为必须先与纳洛酮结合，然后化合物 368 才能进入并将其固定到位。” 虽然化合物 368 本身无效，但与纳洛酮结合后，阿片受体与阿片类药物的结合被阻断的时间至少是单独使用纳洛酮治疗的十倍。这种组合还使纳洛酮抑制阿片受体激活的效果提高了 7.6 倍。奥布莱恩指出，“化合物 368 能够增加纳洛酮的结合，并更彻底地关闭受体。” 重要的是，研究团队没有发现该化合物有任何脱靶效应。“即使我们注射了大量化合物 368，小鼠也没有发生任何变化，”O'Brien 分享道。这为支持未来人类临床试验提供了有希望的数据。 “我们还有很长的路要走，但这些结果确实令人兴奋，”麦克劳林说。 Majumdar 对此表示赞同，并补充道：“开发一种新药是一个非常漫长的过程，与此同时，新的合成阿片类药物将不断涌现，而且药效越来越强，这意味着越来越致命。我们希望通过开发 NAM，无论未来出现哪种阿片类药物，我们都能保留纳洛酮作为解毒剂的功效。” 该团队将继续研究化合物 368 和其他可能成为阿片类受体 NAM 的分子候选物。O'Brien 指出，“变构调节剂目前还不常见，而且发现和使用它们要困难得多。” 最终目标是将一种纳洛酮增强产品推向市场。“我们仍在努力优化这种化合物的特性，以实现更持久的效果，”奥布莱恩说。“但首先证明它与这些低剂量的纳洛酮协同作用表明我们走在正确的道路上。” 2024-07-04 00:26:27 1720058604 #NAM […]
欧洲批准首个呼吸道合胞病毒 mRNA 疫苗
欧洲药品管理局 (EMA) 人用药品委员会 (CHMP) 建议授予 mRNA 上市许可 呼吸道合胞病毒 (RSV) 疫苗 mRESVIA（mRNA-1345）用于保护 60 岁或以上的成年人免受 RSV 感染引起的下呼吸道疾病。 RSV 是一种传染性极强的季节性呼吸道病毒，是导致下呼吸道感染和肺炎的主要原因。它是一种常见的呼吸道病毒，通常会引起轻微的感冒症状，但对老年人来说可能会导致严重后果。 mResvia（Moderna Biotech）是一种 mRNA 疫苗，由编码稳定融合前 F 糖蛋白的 mRNA 序列组成。F 糖蛋白在病毒表面表达，帮助病毒进入并感染宿主细胞。F 蛋白的融合前构象是强效中和抗体的重要靶标，在 RSV-A 和 RSV-B 亚型中高度保守。 CHMP 的决定基于一项 2/3 期随机安慰剂对照研究，该研究证明了该疫苗在预防 60 岁以上人群下呼吸道疾病方面的有效性。 EMA 表示，这是第一个针对 SARS-CoV-2 以外病原体的 mRNA 疫苗，获得了 CHMP 的积极评价。 欧盟委员会将做出是否授予欧盟国家营销授权的最终决定。 针对新型 SARS-CoV-2 变体的 mRNA 疫苗 在 6 月份的会议上，CHMP 还支持更新 […]