研究揭示了心肌梗塞后帮助心脏再生的关键步骤
麻省总医院（MGH，麻省总医院布莱根（MGB）医疗保健系统的创始成员之一）的研究人员进行的一项新研究揭示了帮助人体心脏在心肌梗塞（MI）后再生的重要一步。 研究人员首次比较了斑马鱼和小鼠受伤心脏中疤痕组织的形成情况，发现了如何逆转对哺乳动物心脏造成巨大损害的永久性疤痕。该研究结果发表在《自然通讯》上。 我们是第一个直接比较并展示斑马鱼和哺乳动物疤痕组织形成方面非常根本差异的人。我们的研究结果指出了逆转心肌梗塞后疤痕形成的可能新目标，这是以前从未发现过的。” Eman A. Akam-Baxter 博士，主要作者，麻省总医院心血管研究中心研究员，哈佛医学院医学讲师 心肌梗塞会导致大量心脏细胞死亡。为了修复损伤，身体会用疤痕组织取代受损和死亡的细胞。最初，疤痕组织有利于保持心脏完整。但最终疤痕组织会成为心肌的永久组成部分，导致心脏泵血效率降低。心脏过度劳累会导致疤痕组织扩张，从而导致永久性心脏损伤。 心脏受伤后会形成永久性疤痕组织，这是所有哺乳动物的特征。但斑马鱼却拥有非凡的能力，能够完全清除受伤后的疤痕组织，为心脏细胞再生留出空间，让心脏完全重新长出健康。 “多年来，研究人员一直专注于斑马鱼心脏的心肌细胞和免疫细胞的特性来解释这种现象。”该论文的资深作者、医学博士 David Sosnovik 解释道。 “然而，目前还没有对斑马鱼胶原疤痕性质进行研究。Akam-Baxter 博士在合成和分析化学方面的专业知识使我们能够从新的角度来解决这个问题。” 到目前为止，还无法通过成像检查斑马鱼心脏中疤痕组织的形成情况。为了进行这项研究，研究人员首先必须开发一种分子成像探针，他们将其命名为 TMR-O，这使得他们能够看到斑马鱼和小鼠心脏损伤模型中心脏内部疤痕的细节。 疤痕组织由胶原蛋白组成，胶原蛋白是长链蛋白质，相互结合形成纤维，赋予疤痕组织结构和稳定性。胶原蛋白分子结合的过程称为交联。 “将交联胶原蛋白想象成由连接在一起的长链蛋白质组成的网络，”Akam-Baxter 解释道。“双手抓住每条蛋白质链的多个点，就像握手一样握住另一条链。” 研究人员开发的探针与每只手结合，提供胶原蛋白交联方式的荧光读数。 研究人员长期以来一直认为，胶原交联的程度是决定疤痕是可吸收的还是永久的的关键。但当麻省总医院的研究人员测试这一假设时，他们发现心脏受伤后斑马鱼和小鼠的交联量相似。然而，交联的类型不同。 “在小鼠心脏中，胶原交联的化学性质高度成熟，形成了无法被体内抗纤维化酶分解的结构。 相比之下，斑马鱼的交联就像是一次较松的握手，”Akam-Baxter 说。“斑马鱼心脏中的交联以化学不成熟的形式存在，可以被分解，这使得纤维化疤痕可以被吸收并被再生的心脏细胞取代。” 作者进一步表明，小鼠心脏中形成的交联是小鼠胶原蛋白链化学改性（赖氨酸羟基化）的结果，而这种情况在斑马鱼心脏中不会以同等程度发生。 这种修饰是由一种叫做赖氨酰羟化酶2的酶完成的；这种酶与纤维化疾病中其他器官的永久性疤痕有关。 Akam-Baxter 表示：“还没有人研究过在心脏病发作的情况下阻断这种酶的效果。”她的研究小组正在研究抑制这种酶是否能有效防止心肌梗死后心脏的永久性疤痕。研究人员还将研究疤痕组织是否可以在其他器官中逆转。 Akam-Baxter 表示：“心肌梗死后疤痕导致的死亡和心力衰竭数量令人震惊。纤维化疾病也造成了大量死亡。如果我们能找到逆转多个器官疤痕组织的共同特征，我们就能挽救许多人的生命。” “这项研究是高度多学科的，得益于麻省总医院独特的研究环境，”马蒂诺斯生物医学成像中心心血管成像项目主任 Sosnovik 博士解释说。“心血管研究中心、成像创新研究所和马蒂诺斯生物医学成像中心的研究人员都发挥了不同的技能，使我们能够合作解决这个具有挑战性的科学问题。” Akam-Baxter 博士指出，她特别感谢 Peter Caravan 博士和 Juan Manuel Gonzalez-Rosa 博士，他们的支持对于研究的成功至关重要。 她进一步指出，麻省总医院心脏病学和放射学部门的领导为物理学家创造了一个高度支持的环境：“作为一名化学家，能够在这样的环境中工作是极其令人欣慰的，这种环境允许我研究化学的基本问题，同时进行与人类健康密切相关的研究。” 资金：本研究的主要资金由美国国立卫生研究院和麻省总医院提供。 来源： 麻省总医院 期刊参考： Akam-Baxter，EA， 等 （2024）再生和不可逆梗塞心肌中胶原蛋白氧化和交联的动力学。 自然通讯。 doi.org/10.1038/s41467-024-48604-7。 2024-06-11 02:50:00 […]
发现治疗耐药性黑色素瘤的新治疗靶点
由比利时列日大学科学家领导的国际研究小组发现了一种有趣的新治疗靶点，可用于治疗对靶向疗法有抗性的黑色素瘤。抑制 VARS 酶可通过重新激活对这些靶向疗法有抗性的肿瘤来防止这种治疗抗性。 黑色素瘤是最严重和最具侵袭性的皮肤癌之一。如果及早诊断，黑色素瘤可通过手术切除。然而，一旦发生转移（即继发性远处肿瘤），黑色素瘤将难以治疗，从而限制患者康复的机会。在比利时，每年约有 3,000 人被诊断出患有黑色素瘤。医生使用靶向疗法治疗 BRAF 基因突变的皮肤黑色素瘤患者 – BRAF 基因负责产生促进癌症发展的蛋白质 B-Raf。 超过 50% 的患者都发现了这种突变，” 列日大学研究员皮埃尔·克洛斯 (Pierre Close) 解释道。 虽然靶向疗法在缩小肿瘤方面非常有效，但几乎所有使用它们的患者都会对这些疗法产生获得性或继发性耐药性，从而限制了长期治疗反应”。 因此，了解靶向治疗的耐药机制对于为黑色素瘤患者制定新的治疗策略至关重要。 ARNt 和 VARS 由皮埃尔·克洛斯 (Pierre Close) 领导的列日大学癌症信号实验室团队刚刚在该领域取得了非常有趣的发现。 通过对收集到的数据进行分析，我们能够观察到黑色素瘤细胞对靶向治疗的适应与蛋白质合成的重新编程有关“比利时抗癌基金会皮埃尔·克洛斯实验室的首席研究员 Najla El Hachem 解释道。 “我们结合了多种蛋白质和 RNA 测序方法，发现对治疗有抗性的细胞对蛋白质合成中某些必需的参与者产生了依赖，从而调节转移 RNA（tRNA）。” 这些因素包括酶 VARS（缬氨酰 tRNA 合成酶），该酶可调节转移 RNA 的氨酰化（即氨基酸附着在 tRNA 上的过程），并促进黑色素瘤细胞的抗性。因此，对 VARS 进行基因抑制可防止治疗抗性，并使对靶向疗法有抗性的肿瘤重新敏感。 患者新希望 这项研究的良好结果为恶性黑色素瘤的新型治疗组合铺平了道路。 这一发现表明，转移RNA的调控在治疗耐药性中起着重要作用。” 皮埃尔·克洛斯充满热情。 此外，抑制 VARS 可以增强靶向治疗的疗效，并限制治疗耐药性的产生。 这些结果可能有助于开发新的治疗策略，并为患有耐药性黑色素瘤的患者带来新的希望。研究人员将继续努力，将这一发现转化为具体有效的治疗选择。 […]