Tag: DNA损伤

ERC 高级资助资助泛素在 DNA 修复和基因组稳定性方面的研究

分子生物学研究所 (IMB) 执行主任、美因茨约翰内斯古腾堡大学 (JGU) 教授 Helle Ulrich 教授获得了欧洲研究理事会 (ERC) 的高级资助。她将在未来五年内获得 250 万欧元，以支持她对一种名为泛素的小型调节蛋白如何促进 DNA 修复和维持基因组稳定性的研究。ERC 高级资助是授予欧洲高级科学家的最具竞争力和声望的资助之一。 Ulrich 的团队专门研究细胞如何修复由基因毒性剂（如紫外线或致突变化学物质）造成的 DNA 损伤，并确保细胞分裂时 DNA 能够准确复制。这对于防止可能导致衰老和癌症的突变至关重要。ERC 高级资助将使她能够研究一种名为泛素的小型、高度保守的调节蛋白如何促进 DNA 复制和修复。泛素是一种翻译后修饰物（附着在许多蛋白质上，包括 DNA 复制和修复途径中的关键蛋白质），并调节它们在细胞中的相互作用、稳定性和活动。 我们的项目建立在我们实验室最近开发的一种强大技术之上，该技术可以操纵和定位泛素与细胞中蛋白质的连接。通过有目的地引导相关靶蛋白（如 DNA 修复因子）的泛素化，我们可以独立于其他细胞过程观察其影响，从而更深入地了解其功能的机制。” 分子生物学研究所 (IMB) 执行主任、美因茨约翰内斯古腾堡大学教授 Helle Ulrich 教授 利用这项新技术，Helle Ulrich 教授和她的团队希望阐明细胞如何指导不同的 DNA 复制和修复途径，以及这些途径在疾病中如何失调。 ERC 高级研究金颁发给杰出的研究人员，使他们能够从事因其创新方法而被认为具有高度推测性的项目，但正因为如此，这些项目可以开辟相应研究领域的新方法。只有已经取得重大突破并在国际最高研究水平上成功工作至少十年的研究人员才有资格获得该资助。授予 ERC 资助的唯一标准是相关研究人员的学术卓越性和其研究项目的性质。因此，ERC 高级研究金是对获奖者个人成就的重要认可。 来源： 美因茨约翰内斯古腾堡大学 1719595888 2024-06-28 16:55:00 #ERC #高级资助资助泛素在 #DNA #修复和基因组稳定性方面的研究

细胞分裂的隐藏安全机制可能影响癌症的生长

威尔康奈尔医学院的研究人员发现，在细胞完全开始分裂成两个新细胞之前，它可能会通过停留数小时（有时超过一天）的可逆中间状态来确保其分裂的适当性。他们对生物学这一基本特征的揭示包括其机制和动力学的细节，这可能为未来针对癌症和其他疾病的疗法的发展提供参考。 在 6 月 26 日发表于《自然》杂志的研究中，研究人员开发了新工具，使他们能够随时间追踪 E2F 的激活状态。E2F 是一种转录因子蛋白，长期以来被称为启动哺乳动物细胞分裂的主开关。他们意外地发现，E2F 在完全激活之前，可以保持可能很长一段时间的部分和可逆激活状态，最终可能完全启动细胞分裂，或者恢复到通常的非分裂“静止”状态。 例如，我们怀疑某些类型的癌细胞会停留在这种中间、分裂前状态，以提高其生存的机会。” 威尔康奈尔医学院细胞与发育生物学 Joseph Hinsey 教授 Tobias Meyer 博士 该项研究的第一作者、Meyer 博士的共同通讯作者是 Yumi Konagaya 博士，她在研究期间是 Meyer 实验室的博士后研究员，现在是日本国家研究机构 Riken 的首席研究员。 细胞分裂是生物生长发育的基本过程，甚至在成年生物中，细胞分裂也是伤口修复和组织维持的必要过程。虽然人们已经知道，当各种输入信号触发 E2F 的激活时，细胞中的分裂过程就开始了，但其工作原理一直是个谜。原则上，激活过程对输入信号高度敏感，但这些信号很容易波动——那么细胞如何避免持续、不适当的 E2F 激活和细胞分裂呢？ 为了回答这个问题，Konagaya 博士开发了一套前所未有的方法，用于在单个细胞中追踪 E2F 及其信号伙伴的详细激活状态，因为细胞从通常的静止状态进入分裂过程。利用这些新工具，她观察到 E2F 是由多种化学修饰（称为磷酸化）激活的，它通常处于延长的、部分激活的“启动”状态，其中部分但不是全部必要的磷酸化已经发生。 “很明显，细胞可以在这种启动状态下停滞一天以上，然后才恢复静止状态或进入细胞分裂阶段，”Konagaya 博士说。 研究人员认为，这种中间启动状态似乎可以让细胞有时间感知和整合通常波动的细胞分裂输入信号，从而平滑这种“噪音”并降低不适当分裂的可能性。但研究人员怀疑这种状态还有其他功能，包括促进 DNA 修复，因为处于这种状态的细胞显示出激活 DNA 修复过程的迹象。Meyer 博士指出，DNA 修复功能可能对癌细胞和健康细胞都有好处。 他说：“癌细胞在分裂时通常会因积累的 DNA 损伤而死亡，但这种中间状态会诱导 DNA 损伤修复机制，因此某些癌症可能在分裂前利用这种状态进行自我修复。” 研究人员计划通过探索这种中间分裂前状态在癌症中的作用来开展后续研究。原则上，在了解了这种中间状态的磷酸化模式后，他们可以开发出用于识别这种状态下的癌症的测试，这有助于优化治疗。 来源： 期刊参考： […]

研究表明，抗氧化剂可对抗高脂饮食引起的女性生殖问题

在期刊上发表的一篇系统评论中 营养前沿意大利的研究人员对具有抗氧化特性的生物基质对减轻高脂饮食引起的女性生殖并发症的影响进行了全面概述。 审查： 高脂饮食对女性生育能力的负面影响：从机制到抗氧化基质的保护作用. 图片来源：DIVA.photo / Shutterstock 背景 高热量饮食，包括富含饱和脂肪和反式脂肪的饮食，会引发活性氧 (ROS) 的产生，进而引发氧化应激，从而对女性生殖系统产生负面影响。这会导致排卵不规律和卵巢早衰。 饮食引起的 ROS 生成会影响生殖器官的血流量，并破坏下丘脑-垂体-卵巢轴的功能。这些过程会共同导致生殖激素失衡、诱发胰岛素抵抗和高瘦素血症、促进慢性低度炎症、影响卵母细胞质量，并损害子宫胚胎植入和妊娠维持。 可以对女性生殖系统产生积极影响的生物基质包括碳环糖、植物营养素、有机硫化合物、激素、神经肽、有机酸和维生素。这些基质大多含有各种抗氧化剂，有助于减轻体内 ROS 引起的氧化损伤。 在这篇系统综述中，作者评估了生物基质在预防高脂饮食引起的氧化应激引起的卵巢并发症方面的有效性。他们分析了同行评议的英文期刊上发表的 121 篇研究。 源自生物基质的抗氧化剂及其对高脂饮食引起的氧化应激的影响 卵泡发生是指原始生殖细胞在卵泡内成熟为卵母细胞的过程，这是实现女性最佳生殖功能的重要过程。 高脂饮食会特别针对卵泡的发育、存活和调节卵泡形成所必需的激素的产生，从而对卵巢造成氧化损伤。这些因素随后会影响卵母细胞的质量并损害胚胎的发育。 在高脂饮食引起的氧化应激的啮齿动物模型中，发现含有两种植物营养素（大麦和枣）的饮食可以保护卵泡，增加卵泡发育和增殖，恢复卵巢基质，并增加内源性酶抗氧化剂水平。 这些积极成果可归因于秋葵中黄酮类化合物和酚类抗氧化特性的活性增强、阿魏酸、山奈酚、锦葵色素、咖啡酰奎尼酸和槲皮素衍生物。 在高脂饮食诱发氧化应激的小鼠模型中，发现含百里香醌的饮食可激活 AMPK/PGC1α/SIRT1 通路，提高抗氧化状态，减少炎症，改善线粒体功能。这些变化与早期卵泡数量的增加和卵母细胞质量的提高有关。 研究发现，含有神经肽菲尼克斯的饮食可以减轻卵巢重量、减少卵巢周围脂肪垫、调节啮齿动物的促黄体激素 (LH) 受体阳性，并减少暴露于高脂饮食的啮齿动物卵巢的细胞凋亡和炎症。 在肥胖大鼠中，已发现多种抗氧化补充剂（包括有机硫化合物、植物营养素、维生素 E 和辅酶 Q10）可减少卵巢炎症和卵泡闭锁，并减轻肥胖引起的不孕症。 在暴露于高脂肪饮食的大鼠中，发现含有苹果醋和凤凰黄素的饮食可以纠正荷尔蒙失衡，增加卵泡发生，并改善卵巢的抗氧化反应。 研究发现，含有阿魏酸、山奈酚、锦葵色素、咖啡酰奎尼酸和槲皮素衍生物的饮食可以增加高脂饮食大鼠的酶和非酶抗氧化剂，从而保护卵母细胞免受 DNA 损伤。 同样，研究发现，MitoQ10 补充剂可以减少高脂饮食引起的氧化应激并改善线粒体功能，减轻 DNA 损伤并保持卵母细胞质量。 已发现有机硫化合物可改善高脂饮食引起的肥胖所致的不孕症。含有阿魏酸、山奈酚、锦葵色素、咖啡酰奎宁酸和槲皮素衍生物的饮食干预，以及肌醇和α-硫辛酸的联合使用，已发现可防止卵巢周期紊乱并减少高脂饮食引起的氧化应激所致的卵巢退行性变化。 总体而言，现有文献表明，生物基质作为抗氧化剂可以有效减少闭锁卵泡的数量、卵巢炎症和卵巢细胞凋亡。卵巢重量下降、卵巢周围脂肪垫减少和 LH 受体阳性调节就是证据。 生物基质衍生的抗氧化剂作为饮食成分：它们对卵巢健康的影响以及对高脂饮食引起的氧化应激和生殖功能之间复杂相互作用的调节。高脂饮食方案产生的脂肪组织可以通过多方面的途径促进活性氧 (ROS) 的产生和随后的氧化应激。值得注意的是，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH) 氧化酶的激活会促使 ROS 的产生，促进脂肪细胞因子和细胞因子的上调，从而引发炎症并促进巨噬细胞浸润脂肪组织。此外，ROS 水平升高会诱导线粒体复合物 […]

研究发现DNA修复过程是记忆形成的关键

在最近发表在该杂志上的一项研究中 自然研究人员发现，在学习过程中诱发一系列分子事件之前，神经元被招募到记忆回路中，其中包括海马神经元簇中的双链脱氧核糖核酸（DNA）损伤以及由 Toll 样受体 9（TLR9）介导的修复。 学习： 通过 DNA 传感 TLR9 通路形成记忆组件。 图片来源：十亿照片/Shutterstock 背景 当海马体中的神经元经历长期的分子适应以形成皮质微电路以响应刺激时，记忆就形成了。 这个过程是能源密集型的，并且涉及大量的形态和生化变化。 这些分子变化被认为会导致双链 DNA 短暂断裂。 研究还探索了内在神经元和预先存在的发育程序在记忆形成中的作用，并发现环磷酸腺苷 (cAMP) 反应元件结合蛋白 (CREB) 等转录因子参与了该过程。 最近的研究还集中于了解神经元间神经元周围网络如何控制神经元组件的抑制输入以稳定记忆回路。 关于该研究 在本研究中，研究人员试图理解和识别任何整合预先存在的发育机制和刺激启动途径的总体过程，这些过程影响神经元参与特定于记忆的组装或微电路。 使用小鼠模型来分析背海马区域神经元的转录谱超过 48 小时，以了解即时、早期和延迟的基因表达和蛋白质信号传导。 在这项分析中，小鼠接受情境恐惧调节，并且在调节后 4 或 21 天获得的海马样本用于大量核糖核酸 (RNA) 测序。 鉴于已知在神经元活动期间会诱导双链 DNA 的短暂断裂，从而诱导立即早期基因表达，他们假设学习活动引起的 DNA 损伤可能在离散的神经元群体中更广泛和持续。 使用磷酸组蛋白 γH2AX 与双链 DNA 断裂结合的特异性抗体进行免疫荧光标记，以了解情境恐惧调节产生的核外双链 DNA 片段的起源。 情境恐惧调节一小时后还收集了脑切片，以分析与早期基因表达相关的 γH2AX 信号。 此外，还使用免疫染色分析了 CREB ​​的基线表达，该表达已被确定在记忆中发挥作用。 研究人员还研究了记忆重新激活过程中 […]

突破性基因沉默方法可降低小鼠体内胆固醇一年，且无 DNA 损伤

在最近发表在该杂志上的一项研究中 自然科学家们使用小鼠模型来测试是否 活 通过靶向参与维持胆固醇稳态的基因，在工程化转录阻遏物的瞬时递送和表达后，基因沉默得以持续。 学习： 通过“打了就跑”的表观基因组编辑实现体内持久且高效的基因沉默。 图片来源：ART-ur / Shutterstock 背景 表观遗传编辑是治疗遗传性疾病的一种前景广阔的方法，可以在不改变其主要脱氧核糖核酸 (DNA) 序列的情况下沉默基因。 表观基因组编辑涉及设计师编辑器，其效应结构域从自然发生的转录抑制子中获得，并针对可编程的 DNA 结合结构域。 此类 DNA 结合域包括锌指蛋白 (ZFP) 和转录激活因子样效应子 (TALE)。 来自 Krüppel 相关盒或 KRAB 家族的转录抑制因子已被广泛探索用于基因沉默，并表现出在两种情况下诱导强基因抑制的能力 活 和 体外 各种细胞类型的研究。 基于 KRAB 的编辑器使用组蛋白修饰酶进行基因沉默。 然而，基于KRAB的编辑器在体细胞中的使用一直不稳定，并且使用病毒载体来稳定表达这些编辑器增加了诱变的危险。 因此，这组研究人员开发了工程转录抑制因子，其中包含 KRAB、从头 DNA 甲基转移酶 A (DNMT3A) 的催化结构域及其类似 DNMT3A 的辅因子，可以特异性、持久地沉默内源基因。 关于该研究 在本研究中，研究人员调查了工程转录抑制因子的瞬时表达是否 活 可以诱导持续的基因沉默。 为此，他们使用了小鼠模型并针对 PCSK9 基因，促进肝脏肝细胞质膜上的低密度脂蛋白受体降解，从而控制循环胆固醇水平。 工程化的转录阻遏蛋白在表观遗传沉默期间以基因的启动子增强子区域为目标，并一致地去除和沉积该区域中的激活和抑制组蛋白标记。 此外，由于内源性甲基转移酶的作用，胞嘧啶和鸟嘌呤核苷酸对串联出现的位点（称为 CpG 岛）的 […]

分子“超级胶水”？ 我们的身体如何修复断裂的 DNA

双链 DNA 断裂后，一种名为 PARP1 的酶有助于将两条链固定在一起 … [+] “就像强力胶一样”，并为其他蛋白质修复损伤创造一个安全区。 ACCESS健康国际 我们并不确切地知道自己为什么会衰老； 我们知道衰老是什么样子——可以这么说，是“症状”——但根本原因仍然扑朔迷离。 一个主要的假设是，与老年相关的外部和内部变化是以下因素的结果： DNA损伤不断累积。 随着这种损害的加剧，细胞功能开始崩溃，重要的通路开始失控。 DNA 损伤最极端的形式之一是双链断裂，当一条 DNA 链折断成两半时就会发生这种情况，留下两条独立的碎片漂浮在周围。 如果不固定，这些链可能会卡住并破坏染色体，导致癌症和其他疾病等疾病。 但身体如何修复这种残骸一直是个谜。 现在，德累斯顿工业大学的科学家们成功地揭示了这一过程。 出版于 细胞，他们的工作提供了重要的新见解，最终可能有助于治疗甚至逆转 DNA 损伤。 PARP1：蛋白质“超级胶水”？ 身体的每个细胞都会经历 大约 100,000 个 DNA 损伤 每一天。 这些都需要修复。 修复过程中的一个关键角色是一种名为 PARP1 的酶（保利 [ADP-ribose] 聚合酶1），它会巡逻 DNA 链，寻找损伤部位。 一旦它找到受损 DNA 的片段，它就会发出紧急信号，召集其他修复蛋白发挥作用。 将 PARP1 视为 急救人员 他们的工作是发现损坏迹象，报告情况，然后用绳子封锁该区域，直到支援到达。 到目前为止，尚不清楚的是 PARP1 如何帮助修复双链断裂，特别是是什么阻止两条 DNA 链在断裂后“漂浮”分开？ 不确定性的原因之一是研究双链断裂可能很困难。 […]