科学家使用AI来构建SARS-COV-2的防突变抗体
科学家利用AI创建了抗突变的抗体，从而超过常规药物设计，从而提供了一种强大的新工具，可以防止SARS-COV-2（例如SARS-COV-2）。 学习： AI设计的，抗突变的宽性中和抗体针对多个SARS-COV-2菌株。图片来源：Lightspring / shutterstock 在期刊最近的一项研究中 科学报告研究人员测试并利用了几种尖端技术，包括机器学习，蛋白质结构建模，自然语言处理和蛋白质序列语言建模，以计算设计抗体，能够中和超过1,300 SARS-COV-2菌株（包括突变体）。该设计涵盖了峰值蛋白受体结合结构域（RBD）中的64个键突变，重点是该病毒进入的关键区域。所使用的抗体模板是CR3022，Casirivimab（Regen 10,933）和Imdevimab（Regen 10,987），它们是针对冠状病毒的众所周知的单克隆抗体。 研究结果表明，新型抗体和SARS-COV-2菌株（包括10抗体）和Omicron（1抗体）之间的反应性很强。值得注意的是，第一批抗体中有14％和第二批批次显示出“三重交叉结合”，这意味着它们与ELISA分析中野生型，三角洲和Omicron菌株的受体结合结构域（RBD）结合。值得注意的是，与传统基于结构的方法相比，目前的方法被证明要花费更多的时间和成本效益。它可能会彻底改变未来的药物设计和开发，特别是对于需要频繁修改以考虑其快速突变率的快速发展病原体。但是，尽管该研究通过第二轮抗体设计对Omicron的出现作出反应，但其对全新和未知的未来变体的预测能力仍然是推测性的，但没有直接证明。 背景 导致COVID-19的严重急性呼吸综合征2（SARS-COV-2）仍然是人类历史上最糟糕的疾病之一，自2019年底发现以来，它夺走了超过700万的生命。值得庆幸的是，政府强化的社会散布措施与广泛的抗疾病的免疫化干预措施相结合，实质性地策划了策划。 在正在进行的研究竞赛中，以跟上新颖，耐药性SARS-COV-2菌株的起源，但传统的抗体发现方法是劳动密集型，效率低下且昂贵的。利用人工智能（AI）模型（例如图形神经网络（GNN）和基于语言的网络（自然语言处理体系结构））的最新计算和技术进步可能使研究人员比以往任何时候都更快，更有效地设计抗体。 关于研究 本研究旨在评估基于AI的方法的生存能力，以建模抗体 – 抗原结合和筛选具有广谱中和能力的抗体。它证明了AI模型在迅速发现治疗剂以应对未来大流行的情况下的应用，并突出了它们在整个医疗领域的潜力。 “我们的研究描述了使用深度学习模型对病毒尖峰蛋白的各种菌株进行计算设计有效和广谱突变，随后进行了湿与LAB实验证实了这些发现。” 该研究开发了几种内部“抗体亲和力成熟AI模型”。这些模型基于GNN和基于语言的网络体系结构。 GNN体系结构专门启用了氨基酸残基之间的关系的建模，从而捕获了与抗体 – 抗原结合相关的局部和全局序列特征。使用从四个策划数据集获得的数据集对所有模型进行了训练：1。Skempi数据库，2。观察到的抗体空间，3。抗体粘合（AB-Bind）数据库和4。Uniprot。 训练后，使用从Skempi和AB绑定数据库合成的组合数据集评估了模型的准确性和性能。使用“离开5-out”（L5O）方法评估准确性和可伸缩性。 通过首先整理GISAID数据库数据（1300个SARS-COV-2菌株），在计算机交叉结合抗体测定中选择模板，并在计算机突变库（模板中的突变）中生成。然后使用机器学习模型来发现与1300个提供的SARS-COV-2菌株中几个具有广谱结合的抗体。由于S1蛋白对于抗原 – 抗体结合至关重要，因此鉴定出对病毒S1蛋白突变具有抗性（低到未降低结合功效）的抗体。 湿实验室测定（酶联免疫吸附测定 [ELISAs] 随后进行了冠状病毒细胞毒性测定），以实验验证计算结果。 Omicron出现后，研究人员进行了第二轮计算抗体设计，以进一步提高针对Omicron的抗体亲和力，证明了其对新出现的变体的反应性适应性。 SARS-COV-2交叉结合序列选择和病毒突变数据策展。步骤2：基于AI的抗体结合预测和对未来变体潜在候选序列的跨变相结合选择。步骤3：使用基于ELISA的测定法测量抗体的结合能力；并使用中和和细胞疗法（CPE）减少测定法测量抗体的中和能力。 研究结果 对模型准确性的评估（使用Spearman排名系数进行）表明，基于图的模型优于基于语言的方法。值得注意的是，基于图形和语言的模型都等于或胜过当前的商业（非机器学习）基于结构的方法 – 发现工作室。 “与Discovery Studio不同，该工作室采用了源自原代，次级和三级蛋白质结构的物理模型来计算结合亲和力，我们的模型从大量实验数据中学习了抗体序列和结合亲和力之间的映射。” 神经网络结果的好处进一步扩展，基于图的模型（Pearson = 0.6）观察到在计算机方法中的最常规表现（Discovery Studio Pearson = 0.45）。 湿实验室实验证实了这些发现。合成具有最高预测结合能力的AI设计的抗体序列。令人鼓舞的是，观察到大多数这些抗体结合并经常以较高浓度的过饱和状态到达B.1，三角洲和Omicron SARS-COV-2菌株。 冠状病毒细胞病毒测定法显示10种能够中和的抗体，可中和感染三角洲菌株的VERO E6宿主细胞和一种能够中和感染的细胞感染的抗体。但是，该研究还发现，ELISA测定中的强结合并不总是与基于细胞测定的中和能力相对应，表明仅结合亲和力并不能保证中和。这种差异可能是由于当板块结合（ELISA）与活病毒的峰值结构以及特定的表位位置和抗体构象时的差异所致。 重要的是要注意，尽管这些结果是有希望的，但该研究仅限于体外（实验室）实验。对于更精确的抗体设计和验证，必须进行进一步的研究，例如表位映射和构象动力学研究，例如表位映射和构象动态研究，没有进行体内（动物或人）的功效研究。 此外，尽管该研究的重点是实现广泛的中和，但作者承认，广泛的交叉反应性和治疗特异性之间可能会取消权衡，这在某些临床环境中可能会限制效用。 结论 本研究强调了利用基于AI的无结构深神经网络发现和筛选治疗性抗体的好处。这些计算模型在成本，效率和准确性方面大大优于传统的非机器学习结构平台。 AI模型具有迭代改善最初发现的抗体以补偿快速发展的病原体突变的额外好处。 “由于我们的方法以低计算成本结合了灵活性和高通量，因此它在技术的其他应用中也可能有益。” […]
女演员 Elisa Mouliaá 对我们能创始人的“性骚扰”提出投诉
女演员提出的投诉中报告的事实 埃莉萨·穆利亚 反对苏马尔前副手 伊尼戈·埃雷洪 可以构成一个 性侵犯罪可判处 1 至 5 年监禁。 在投诉中，收集者 欧洲出版社，Mouliáa 讲述了 f 的一个晚上发生的事件2021 年 9 月底 当他们将采取“大约一年“这位政治家在社交网络上发表讲话，邀请这位女演员参加他的书的发布会。 埃雷洪称鲁维亚莱斯对埃尔莫索的吻“可耻”，并批评政客和记者的“沉默”欧洲出版社 活动结束后，他们去附近的酒吧喝了几杯啤酒， 被杀当晚本来就打算去朋友家参加聚会的她，“出于礼貌”邀请他一起去。 “令她惊讶的是，” 埃雷洪接受。根据 Mouliáa 的故事，他已经在车里“主导态度”。 是 在电梯里他会“用力”抓住她 腰部“猛烈”地吻着，让她喘不过气来”。一旦参加聚会，在与其他参加者跳舞和聊天后， 他会“强行”把她带到一个房间，其中会发生多次触摸“未经同意“来自女演员。 Mouliáa 在投诉中描述了 Errejón 脱下胸罩的情况，说道 “淫荡”的词语 “你让我感觉如何”类型，然后他把她推到床上，拿出自己的小玩意碰触她。 “瘫痪了，”“就在那一刻，她告诉他她想继续参加聚会。”埃雷洪会回答说，“他离开房间时提出的条件是，他们必须在 20 分钟内回家。” “他们在聚会上待的时间更长了”，但他们很快就乘坐同一辆车前往这位政客的家。在那里，“在说一句话时”，他会继续触摸。 她“对他说她感觉非常不舒服”，所发生的事情似乎“非常暴力最后他告诉他：“伊尼戈，‘确实是这样’，这件事发生在我和你身上，这似乎令人难以置信，”投诉中的故事达到了高潮。 1729865214 #女演员 #Elisa #Mouliaá #对我们能创始人的性骚扰提出投诉 2024-10-25 14:03:00