根据威尔康奈尔医学科学家领导的临床前研究，针对由阿尔茨海默病和额颞叶痴呆共有的一种关键病原体的积累触发的抗病毒途径的一部分，有一天可能会提供一种新的治疗方法来阻止或延缓认知衰退。
该研究于 4 月 24 日发表在《自然神经科学》杂志上，表明抑制一种称为环 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 的先天免疫系统酶有助于神经元对 tau 蛋白聚集成称为原纤维的束具有弹性，这是阿尔茨海默氏症的标志以及某些形式的额颞叶痴呆，这是老年人群中最常见的两种痴呆症。
“我们对这种抗病毒途径很感兴趣，因为它在调节先天免疫方面很重要——人体抵御病原体的第一道防线——它是神经退行性痴呆的主要驱动因素，”该研究的资深作者、该研究所所长李干博士说。 Helen 和 Robert Appel 阿尔茨海默病研究所以及 Burton P. 和 Judith B. Resnick 威尔康奈尔医学院神经退行性疾病杰出教授。
甘博士和她的同事研究了称为小胶质细胞的神经系统免疫细胞。 当小胶质细胞暴露于异常的 tau 蛋白时，线粒体 – 或产生细胞能量的细胞器 – 会将 DNA 泄漏到细胞液中。 这种线粒体 DNA 泄漏被免疫系统视为病毒入侵，从而激活 cGAS。 然后这种酶触发免疫系统蛋白 I 型干扰素 (IFN-I) 的持续释放。
“当加载 tau 蛋白束时，大脑会在实际上没有感染的情况下启动抗病毒反应，”Gan 博士说。 来自小胶质细胞的持续 IFN-I 信号降低了一种称为肌细胞增强因子 2c (MEF2C) 的蛋白质的活性，这是一种分子开关，可为神经元提供正常运作和抵抗认知衰退的蓝图。 “通过在遗传和药理学上抑制抗病毒反应，我们能够打开开关以指导正常的神经元功能，即使是在装有 tau 束的大脑中也是如此。”
研究人员通过在阿尔茨海默病小鼠模型中进行实验室研究来研究抗病毒途径。 “这些老鼠的大脑中有异常的 tau 积聚，认知功能障碍会随着年龄的增长而加剧，”该论文的第一位共同作者之一、阿佩尔阿尔茨海默病研究所 Gan 实验室神经科学博士后助理 Sadaf Amin 博士说。在威尔康奈尔医学院。 “Tau 激活先天免疫系统和干扰素信号，如果我们抑制 cGAS 酶，它就会关闭。”
研究人员使用单核 RNA 测序来研究全基因组单个细胞中的基因表达。 “我们能够评估整个基因组中单细胞水平的变化，并查明不同细胞类型之间的相互作用，这意味着我们可以识别通过抗病毒途径的基因缺失或药物抑制发生的变化，”Gan 博士说。说。
值得注意的是，去除这些小鼠的 cGAS 基因会抑制小胶质细胞和 IFN-I 的免疫反应。 这保留了突触的功能，或神经元与其他细胞之间的通讯连接点，并且无论异常 tau 蛋白的积累如何，都可以防止认知功能下降。
“删除 cGAS 基因保留了 Mef2c 的功能，它通过限制来自小胶质细胞的干扰素信号使神经元对 tau 病理学具有弹性，”该论文的另一位第一合著者、威尔康奈尔医学科学研究生院的博士生 Yige Huang 说。在甘实验室。 研究人员能够使用来自阿尔茨海默氏症患者的死后人体组织样本来验证这些生理机制是否发生在人类身上。
此外，研究人员还发现，一种小分子cGAS抑制剂可以恢复tau蛋白异常小鼠的MEF2C活性并改善记忆功能。 该抑制剂还调节源自诱导多能干细胞的人小胶质细胞中的抗病毒途径。 “虽然还需要进一步研究，但通过抑制过度活跃的抗病毒反应，我们或许能够利用大脑的弹性程序，推迟疾病发作，并延长痴呆症患者的正常认知和生活质量，”甘博士说。
Udeochu, JC, Amin, S., Huang, Y. 等。
小胶质细胞 cGAS-IFN 的 Tau 激活降低了 MEF2C 介导的认知弹性。
Nat Neurosci, 2023. 二： 10.1038/s41593-023-01315-6
