抗癌药物或能改善雷特综合征患者的认知功能

雷特综合征是一种罕见的疾病，与自闭症有关，会影响大脑发育。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，与雷特综合征的发展有关。先前的研究表明，小胶质细胞缺乏 MECP2 基因会改变其功能，这可能与雷特综合征的发病机制有关。现在，加州大学圣地亚哥分校 (UCSD) 的研究人员发现了一种实验性抗癌药物，该药物针对有缺陷的小胶质细胞，可能改善雷特综合征患者的认知功能，并可能为其他神经系统疾病患者带来新的治疗方法。

“尽管小胶质细胞是中枢神经系统的巨噬细胞，但它们的作用并不局限于免疫功能，”研究人员写道。“由于对胎儿组织的接触有限，小胶质细胞在人类发育过程中的作用仍不太清楚。为了了解小胶质细胞如何影响人类神经发育，甲基-CpG 结合蛋白 2 (MECP2) 基因在人类小胶质细胞样细胞 (MGL) 中被敲除。MGL 中 MECP2 的破坏导致转录和功能紊乱，包括吞噬作用受损。健康 MGL 与 MECP2 敲除 (KO) 神经元共培养可挽救突触形成缺陷，表明小胶质细胞在突触形成中发挥作用。靶向药物筛选发现，CD11b 激动剂 ADH-503 可恢复球状体-MGL 共培养中的吞噬作用和突触形成，显著改善疾病进展，并提高 MeCP2 缺陷小鼠的存活率。”

这项研究的首席研究员 Pinar Mesci 博士表示，尽管此类细胞在阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和多发性硬化症等神经退行性疾病中得到了更深入的研究，但“关于它们在神经发育早期阶段的作用的信息非常少”，因为获取胎儿组织的途径有限。她目前在其他地方工作，在大学期间完成了该项目的工作。

为了更好地了解它们的功能，Mesci 转而使用脑类器官（本质上是“微型大脑”，模仿胚胎发育中的大脑）——这些类器官由患者同意的皮肤干细胞培养而成。这些类器官来自雷特综合征患者（一种主要见于女性的疾病，其症状包括失语、手部有目的的使用、活动能力和肌肉张力丧失等）以及神经正常个体。

随后，Mesci 将健康的小胶质细胞添加到雷特综合征脑类器官中，发现突触（神经元连接和交流的地方）的功能得到了“拯救”。这是由于吞噬作用的恢复而发生的，吞噬作用是小胶质细胞（有时被称为中枢神经系统的“看门人”）吞噬和摧毁细菌和死细胞等外来物质的过程，使大脑和脊髓保持整洁。该过程还涉及突触的“修剪”，从而优化大脑功能。

研究人员还发现，当引入雷特综合征小胶质细胞时，典型神经元的突触功能会受损，进一步证实了免疫细胞在大脑功能和发育中的作用。

加州大学圣地亚哥分校医学院教授、博士、资深作者兼该校桑福德干细胞研究所综合空间干细胞轨道研究中心主任 Alysson Muotri 表示：“如果大脑的‘看门人’不工作，问题就会开始出现。”

小胶质细胞缺陷使雷特综合征患者的认知能力更加下降，由于 MECP2 基因功能丧失，这些患者的突触数量已经减少且受损，星形胶质细胞功能失调，这也与其他类型的神经发育障碍有关。

失去 MECP2 功能的小胶质细胞“在修剪突触和塑造神经网络方面不那么擅长——它们做得不好，”Muotri 说。

随后，研究小组在小胶质细胞上测试了一系列现有药物，看看是否有药物可以恢复吞噬作用。他们发现了一种药物：ADH-503，也称为 GB1275——一种实验性的口服胰腺癌药物，它也能减少进入肿瘤的免疫抑制细胞的数量。该药物作为 CD11b 的调节剂，CD11b 是一种参与吞噬作用和其他过程的蛋白质。

其他关于雷特综合征的研究也指出了潜在的治疗目标。但迄今为止，还没有一项研究确定了涉及人类小胶质细胞的潜在治疗方法。

当雷特综合征患者被诊断出来时，已经太晚了，无法修复，目前不可能替换有缺陷的神经元，这是该疾病的主要问题。“但通过关注其他细胞类型——并可能找到改善它们工作的药物——我们可能会改善这些神经元的环境，让患者更容易恢复功能，”梅西说。“这就是我兴奋的地方。”

华盛顿大学圣路易斯医学院病理学、免疫学、神经病学、神经科学和神经外科教授，同时也是脑免疫学和神经胶质细胞中心主任的 Jonathan Kipnis 博士表示，这项新研究“很好地证明”了小胶质细胞是治疗雷特综合征的潜在靶点。

“我希望这项研究能‘推动发展’，让雷特氏病研究群体重回神经免疫学，”基普尼斯说道。“了解这种复杂疾病中的神经免疫相互作用不仅可以为疾病生物学提供新的见解，还可以开发出减缓其进展的新方法。”

这项研究首次成功将人类小胶质细胞在体外整合到雷特综合征脑组织中——该模型可能优于小鼠模型。

研究人员希望这项研究“为治疗打开大门”，不仅适用于雷特综合征患者，也适用于小胶质细胞在其中发挥作用的其他神经发育和神经退行性疾病患者。

“这是我的愿望，”梅西说道，“我们可以改善生活质量。”