NAM 增强了纳洛酮逆转阿片类药物过量的能力

一个跨国研究小组发现了一种有希望的方法，可以提高纳洛酮（Narcan）的救命功能，纳洛酮是一种用于逆转阿片类药物过量的药物。研究人员发表了他们的研究，题为“与纳洛酮协同作用的 μ-阿片受体调节剂“ 在 自然。

华盛顿大学 Susruta Majumdar 教授、斯坦福大学 Brian K. Kobilka 教授和佛罗里达大学 Jay P. McLaughlin 教授合作开展了该项目，旨在确定能够增强纳洛酮效力和治疗后持续时间的化合物。他们的团队确定了一种符合这些标准的化合物，同时还能减轻小鼠测试对象的戒断症状，​​即使在低剂量下也是如此。

“纳洛酮是一种救命药，但它不是灵丹妙药；它有局限性，”马宗达说。“许多服用过量阿片类药物的人需要不止一剂纳洛酮才能脱离危险。这项研究证明了我们可以使纳洛酮发挥更好的作用——持续时间更长，药效更强——通过将其与影响阿片类受体反应的分子结合使用。”

羟考酮和芬太尼等阿片类药物通过与大脑中的阿片受体结合来减少疼痛感。同时，阿片类药物在减轻疼痛的同时，还能引起欣快感，降低呼吸频率。过量服用通常是由于呼吸太慢造成的。

纳洛酮通过阻断阿片类药物与靶细胞受体结合的能力来逆转阿片类药物过量。它可以快速逆转阿片类药物的作用，但它的药效消失得比许多强效阿片类药物从血液中清除的速度更快，导致过量症状复发。即使成功逆转过量，戒断症状也往往非常严重，以至于阿片类药物的使用可能会重新开始。

在目前的研究中，研究小组筛选了 45 亿个分子，以确定可以改善纳洛酮功能的化合物。最有希望的化合物之一是负变构调节剂 (NAM)，简称为化合物 368。

“如果没有纳洛酮，化合物本身就无法很好地结合，”主要作者、斯坦福大学博士后研究员 Evan O'Brien 博士说。“我们认为必须先与纳洛酮结合，然后化合物 368 才能进入并将其固定到位。”

虽然化合物 368 本身无效，但与纳洛酮结合后，阿片受体与阿片类药物的结合被阻断的时间至少是单独使用纳洛酮治疗的十倍。这种组合还使纳洛酮抑制阿片受体激活的效果提高了 7.6 倍。奥布莱恩指出，“化合物 368 能够增加纳洛酮的结合，并更彻底地关闭受体。”

重要的是，研究团队没有发现该化合物有任何脱靶效应。“即使我们注射了大量化合物 368，小鼠也没有发生任何变化，”O'Brien 分享道。这为支持未来人类临床试验提供了有希望的数据。

“我们还有很长的路要走，但这些结果确实令人兴奋，”麦克劳林说。

Majumdar 对此表示赞同，并补充道：“开发一种新药是一个非常漫长的过程，与此同时，新的合成阿片类药物将不断涌现，而且药效越来越强，这意味着越来越致命。我们希望通过开发 NAM，无论未来出现哪种阿片类药物，我们都能保留纳洛酮作为解毒剂的功效。”

该团队将继续研究化合物 368 和其他可能成为阿片类受体 NAM 的分子候选物。O'Brien 指出，“变构调节剂目前还不常见，而且发现和使用它们要困难得多。”

最终目标是将一种纳洛酮增强产品推向市场。“我们仍在努力优化这种化合物的特性，以实现更持久的效果，”奥布莱恩说。“但首先证明它与这些低剂量的纳洛酮协同作用表明我们走在正确的道路上。”