研究发现基因和年龄揭示了认知变异的新见解
最近发表在期刊上的一项研究 自然医学 探讨特定基因和年龄对认知的影响。 研究人员讨论了他们的发现在创建可用于未来流行病学和干预研究的基因型和认知分层队列方面的潜在效用。 学习： NIHR BioResource 基因和认知队列参与者的认知变异随年龄变化的动态及其遗传基础。 图片来源：FOUR.STOCK / Shutterstock.com 关于该研究 目前的估计表明，尽管新疗法不断涌现，到 2050 年仍有多达 1.4 亿人可能患上痴呆症。 许多被批准用于治疗神经退行性疾病的新药最初是在患有晚期和不可逆转疾病的个体中进行测试，这通常导致这些疗法的疗效有限。 因此，通过提高目前对神经变性临床前和早期阶段的了解，研究人员可以评估新疗法对这些患者的疗效，以防止进一步的神经变性并恢复他们的生活质量。 这激发了当前的研究，该研究由可以长期随访的个体组成，以阐明痴呆症的发展以及药物可能对痴呆症的影响。 所有研究参与者均来自英国国家健康与护理研究所 (NIHR)，该研究所最初是作为实验医学和临床试验的可召回志愿者数据库而建立的。 所有研究参与者的基因型和表型均可用，其中大多数在基线时都是健康的。 为此，基因与认知 (G&C) 队列（包括 NIHR BioResource 中的 21,000 多名参与者）被确定进行有针对性的召回。 当前的研究探讨了认知表现（表型）随年龄、相关基因型以及人口和社会经济信息的变化。 该研究涵盖了一系列领域的 11 项认知测试，以及称为 G6 和 G4 的两种新的认知能力测量方法。 G4 反映了结合短期记忆、流体智力和结晶智力的综合衡量标准，而 G6 是总结反应时间、注意力、处理速度和执行功能的衡量标准。 G4 和 G6 的遗传背景用于识别影响个体一生认知状态的新遗传位点。 研究表明了什么？ 研究结果根据所使用的设备类型进行了调整，这也反映在测试分数中。 然而，未来的研究还应该考虑到设备类型因年龄、社会经济和教育状况而异的事实，从而导致不同的表型。 在所有测试中，认知表现都随着年龄的增长而下降，但 VY 除外，它随着年龄的增长而增加。 这一观察结果与先前报告的 60 […]
解锁胶质母细胞瘤的免疫抑制机制
Wistar 研究所助理教授 Filippo Veglia 博士及其团队发现了胶质母细胞瘤的关键机制： 严重且往往致命的脑癌 -； 抑制免疫系统，使肿瘤能够不受身体防御的阻碍而生长。 该实验室的发现发表在杂志上的论文“葡萄糖驱动的组蛋白乳酰化促进胶质母细胞瘤中单核细胞衍生巨噬细胞的免疫抑制活性” 免疫。 我们的研究表明，如果充分了解癌症自我保护的细胞机制，就可以非常有效地对抗这种疾病。 我期待着未来对胶质母细胞瘤中代谢驱动的免疫抑制机制的研究，我希望我们能够继续了解如何最好地理解和对抗这种癌症。” Filippo Veglia 博士，Wistar 研究所助理教授 到目前为止，人们对单核细胞源性巨噬细胞和小胶质细胞如何在胶质母细胞瘤中创建免疫抑制肿瘤微环境知之甚少。 Veglia 实验室研究了胶质母细胞瘤免疫抑制的细胞“方式”，并发现，随着胶质母细胞瘤的进展，单核细胞衍生的巨噬细胞的数量超过了小胶质细胞。 这表明单核细胞衍生的巨噬细胞最终成为肿瘤微环境中的大多数，有利于癌症逃避免疫反应的目标。 事实上，在临床前模型和患者中，单核细胞来源的巨噬细胞（而不是小胶质细胞）阻断了 T 细胞（破坏肿瘤细胞的免疫细胞）的活性。 研究小组在评估人为减少单核细胞来源的巨噬细胞数量的胶质母细胞瘤临床前模型时证实了这一发现。 正如研究小组预期的那样，肿瘤微环境中恶意巨噬细胞较少的模型相对于标准胶质母细胞瘤模型显示出更好的结果。 胶质母细胞瘤占所有起源于大脑的恶性肿瘤的一半以上，诊断出该癌症的患者的预后相当差：只有 25% 的胶质母细胞瘤诊断患者能够存活超过一年。 胶质母细胞瘤本质上是危险的，因为它位于大脑中，并且其免疫抑制肿瘤微环境，这使得胶质母细胞瘤对有希望的免疫疗法产生耐药性。 通过对巨噬细胞（例如单核细胞衍生的巨噬细胞和小胶质细胞）等某些免疫细胞进行编程，使其工作于-； 而不是反对-； 在肿瘤中，胶质母细胞瘤为自身营造了一个肿瘤微环境，使癌症能够在逃避抗癌免疫反应的同时积极生长。 在确认了单核细胞衍生的巨噬细胞的作用后，Veglia 实验室随后试图了解与癌症相关的免疫细胞是如何对抗免疫系统的。 他们对相关的巨噬细胞进行了测序，以了解这些细胞是否具有任何异常的基因表达模式，这些模式可能表明哪些基因可能在免疫抑制中发挥作用，他们还研究了巨噬细胞的代谢模式，以了解巨噬细胞的非标准表达模式。基因表达可能与新陈代谢有关。 该团队的双基因表达和代谢分析引导他们进行葡萄糖代谢。 通过一系列测试，Veglia 实验室能够确定单核细胞来源的巨噬细胞具有增强的葡萄糖代谢和表达 过剩1葡萄糖（一种关键代谢化合物）的主要转运蛋白，通过释放白细胞介素 10 (IL-10) 来阻断 T 细胞的功能。 研究小组证明，胶质母细胞瘤扰乱这些巨噬细胞中的葡萄糖代谢诱导了它们的免疫抑制活性。 研究小组发现了巨噬细胞的关键 葡萄糖代谢驱动的免疫抑制效力在于称为“组蛋白乳酰化”的过程。 组蛋白是基因组中的结构蛋白，在基因 – 中发挥关键作用； 喜欢 白细胞介素10 -; 是在哪些上下文中表达的。 作为快速葡萄糖代谢细胞，单核细胞衍生的巨噬细胞产生乳酸，这是葡萄糖代谢的副产品。 […]
新型化合物 AC102 可恢复临床前模型中噪声引起的听力损失
新型化合物 AC102 的单次应用几乎完全恢复 噪音引起的听力损失 在临床前模型中。 这是柏林初创公司 AudioCure Pharma 最近在著名科学杂志《PNAS》上发表的一项重要发现。 突发性听力损失通常使用抗炎皮质类固醇进行治疗，但未经监管部门批准或没有可靠的有效性证据。 因此，这种情况迫切需要新的治疗方案。 噪声引起的听力损失用于评估 的功效 AC102 的临床前模型。 噪音创伤后单次中耳应用 AC102 可在 14 天后将听力恢复到接近创伤前的水平。 相比之下，没有活性化合物的治疗会导致严重的听力损失。 进一步的实验表明，AC102针对内耳突发性听力损失的两个疑似主要原因：它可以防止外毛感觉细胞的死亡并保护神经元和听觉神经之间的连接。 “令人着迷的是，单个分子在内耳中具有如此多样的作用。在实验室实验中，我们看到 AC102 通过增加神经元的能量产生和减少自由基的产生来保护神经元。同时，它还能刺激神经元的再生。 AudioCure Pharma 首席战略官兼创始人 Hans Rommelspacher 教授解释说：“神经元和感觉细胞能够重新建立失去的连接。” 突发性听力损失是一种使人衰弱的疾病，会严重损害言语理解并对患者的生活产生负面影响。 尽管缺乏批准，皮质类固醇用于治疗这种疾病已有 50 年历史。 此外，它们的有效性也受到质疑。 最近，一项大型研究（HODOKORT）表明，超过60%的突发性听力损失患者在皮质类固醇治疗后并未完全康复。 AudioCure Pharma 首席执行官 Reimar Schlingensiepen 博士解释说：“HODOKORT 研究凸显了突发性听力损失的治疗差距。因此，我们对 AC102 在我们的临床前模型中的良好效果感到非常兴奋，并希望患者也能从中受益。 ” 在成功进行安全性和耐受性测试后，AC102 目前正在一项针对突发性听力损失患者的泛欧洲 2 期临床研究中评估其疗效。 1711672625 2024-03-29 00:09:00 #新型化合物 […]
增强产生丁酸的肠道细菌可降低感染住院率
一项针对两个大型欧洲患者队列的研究发现，在两个大型国家队列中，患者肠道中产生丁酸的细菌每增加 10%，因任何感染而住院的风险就会下降 14% 至 25%。 该研究由荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的 Robert Kullberg 及其同事在今年于西班牙巴塞罗那举行的欧洲临床微生物学和传染病大会 (ECCMID 2024)（4 月 27 日至 30 日）上发表。 微生物群的改变在因严重感染而住院的患者中很常见，临床前模型表明，产生厌氧丁酸盐的肠道细菌可以预防全身感染。 对这些细菌进行了研究，因为它们通常在因严重感染而住院的患者中被耗尽。 其次，丁酸盐可能对几种肠道疾病（感染除外）具有保护作用。 然而，微生物群破坏与人类严重感染易感性增加之间的关系仍不清楚。 在这项研究中，作者在来自荷兰（源自；HELIUS）和芬兰（验证；FINRISK 2002）的两个大型人群队列中调查了基线肠道微生物群与未来感染相关住院风险之间的关系。 通过对细菌 DNA 进行测序来鉴定肠道微生物群的特征，以识别参与者粪便样本中存在的不同类型的细菌。 作者测量了产丁酸细菌的微生物群组成、多样性和相对丰度。 主要结局是根据国家登记数据，在粪便样本收集后 5-7 年的随访期间，因任何传染病而住院或死亡。 然后，作者利用计算机建模研究了微生物群与感染风险之间的关联。 使用进一步的统计模型来调整人口统计、生活方式、抗生素暴露和合并症等变量。 研究人员分析了 10699 名参与者（4248 名来自荷兰，6451 名来自芬兰）的肠道微生物群。共有 602 名参与者（荷兰：n=152；芬兰：n=450）因感染（主要是社区获得性肺炎）住院或死亡）在随访期间。 这些住院/死亡参与者的肠道微生物群组成与未因感染住院的参与者不同。 具体来说，产生丁酸的细菌丰度每增加 10%，感染住院风险就会降低——荷兰队列参与者的住院风险降低 25%，芬兰队列参与者的住院风险降低 14%。 所有类型的感染都被一起评估，而不是特定的任何一种。 在对人口统计、生活方式、抗生素暴露和合并症进行调整后，这些关联保持不变。 作者说：“肠道微生物组的组成，特别是产生丁酸的细菌的定植，与两个独立的欧洲队列中普通人群免受传染病住院的保护有关。进一步的研究应该调查微生物组的调节是否可以降低感染的风险。严重感染。” 作者表示，在开始对患者进行试验之前，还需要进一步分析。 面临的挑战之一是产生丁酸盐的细菌是严格厌氧的（意味着它们在不使用氧气的情况下呼吸并且不能耐受氧气），这使得将活细菌运输到肠道中非常困难。 几个研究小组正在致力于解决这些挑战。 来源： 欧洲临床微生物学和传染病大会 (ECCMID 2024) 2024-03-23 03:30:00 […]
针对衰老细胞的新疗法可以持久缓解糖尿病性黄斑水肿
最近发表在期刊上的一项研究 自然医学 研究表明，针对视网膜中的衰老细胞可以成为治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）的持久疾病缓解疗法。 视网膜血管化以支持视觉的更高能量需求。 因此，神经视网膜和相关血管很容易受到代谢紊乱的影响，就像糖尿病视网膜病变 (DR) 一样。 DR 各个阶段的血视网膜屏障破坏会导致 DME，其中血浆和蛋白质外渗到视网膜内和视网膜下空间，导致肿胀和视力丧失。 当前 DME 的标准护理包括抗血管内皮生长因子 (VEGF) 药物，可减少黄斑水肿并提高视力。 然而，大多数患者的治疗反应仍然不够理想，其有效性随着时间的推移而减弱。 此外，皮质类固醇虽然能有效减轻水肿，但也会增加眼压。 探索更安全、持久、改善疾病的 DME 替代疗法可以使患者受益。 学习： 糖尿病黄斑水肿细胞衰老的治疗靶向：临床前和 1 期试验结果，图片来源：Anukool Manoton / Shutterstock 研究和结果 在本研究中，研究人员研究了衰老细胞如何促进 DME。 首先，他们估计了 DME 患者玻璃体中典型衰老相关分泌表型 (SASP) 因子的水平。 这表明，相对于患有非血管病变的对照组，DME 患者的白细胞介素 (IL)-6、IL-8 和纤溶酶原激活剂抑制剂 1 (PAI1) 水平有所增加。 此外，与年龄和性别匹配的非糖尿病对照视网膜相比，DME 患者死后视网膜矢状切片中 p16INK4A（一种与衰老相关的细胞周期调节剂）的表达。 使用 DME 后，在视网膜内层、脉络膜层和视网膜布鲁赫膜中观察到 p16INK4A 表达增加。 p16INK4A 表达仅限于疑似疾病活动区域。 接下来，研究人员检查了链脲佐菌素 (STZ) 诱导的糖尿病小鼠和大鼠视网膜的批量 […]
在 SLAS 2024 上开创 CAR T 细胞治疗的“白血病芯片”
研究助理教授纽约大学坦登工程学院 在本次采访中，NewsMedical 采访了纽约大学 Tandon 工程学院研究助理教授马超博士。 在 SLAS 2024 上发表演讲之前，马博士分享了他的创新“白血病芯片”技术、其对 CAR T 细胞治疗的影响以及治疗白血病的个性化医疗的未来的见解。 首先，请介绍一下您自己并概述您迄今为止的职业生涯。 更具体地说，请向我们提供您在 SLAS 2024 上展示的当前研究的概述。 感谢您再次邀请我讨论我们在用于 CAR T 细胞治疗建模和筛选的“白血病芯片”方面的最新进展。 我叫超马。 目前，我是纽约大学坦登工程学院机械与航空航天工程系的研究助理教授。 过继 CD19 CAR（嵌合 抗原 受体）T 细胞移植已成为 FDA 批准的一种成功的 B 细胞疗法 急性淋巴细胞白血病 （球）。 然而，CAR T细胞疗法30%~60%的高复发率仍然是一个主要问题。 临床前评估 CAR T 细胞功能并剖析 CAR T 细胞免疫治疗复发机制的能力将具有重要意义，但对当前的动物模型来说具有挑战性。 为了填补动物研究和临床转化之间的空白，我们在此建立了一种基于 3D 微流控的器官型免疫活性“白血病芯片”，可在临床给药前提供 CAR T 细胞免疫治疗的人类相关结果，这就是我的研究成果。将在 SLAS 2024 上发表。 这一独特的临床前平台实现了临床试验的新范式，为 CAR […]
延长肝脏保存技术为日间移植带来希望
在最近发表的一项研究中 电子临床医学研究人员进行了一项II期临床试验，评估延长双低温氧合机灌注（DHOPE）将人类供肝保存时间延长至20小时的安全性和可行性，特别是脑死亡后捐献（DBD）供肝，旨在促进日间移植。 学习： 长时间低温机器灌注可实现日间肝移植——一项 IDEAL 2 期前瞻性临床试验。 图片来源：Dmitriy Kandinskiy / Shutterstock.com 保存移植器官 由于冰冻保存导致供体肝脏恶化，肝移植是一项关键的紧急手术。 长期肝脏保存对于物流和减少器官废物至关重要。 DHOPE 可以通过减轻缺血再灌注损伤来改善移植结果。 临床前评估报告称，DHOPE 可以将保存时间延长长达 24 小时，多中心观察队列研究显示保存的肝移植效果良好。 然而，延长 DHOPE 需要进一步的证据来广泛临床应用。 关于该研究 在本前瞻性研究中，研究人员比较了延长 DHOPE 与传统 DHOPE 治疗脑死亡供体肝脏的安全性和可行性，以便在第二天进行移植。 该试验在格罗宁根大学医学中心（UMCG）进行。 研究人员根据供体肝切除术的结束时间将肝脏分为两组，包括至少四小时的延长 DHOPE 和一到两个小时的传统 DHOPE。 参与者包括仅接受肝移植的成年人，排除了处于高度紧急状态、终末期肝病模型 (MELD) 评分超过 3 或多器官移植的个体。 接受循环后死亡捐献移植物的个体、体重低于 40 公斤的捐献者以及未经治疗的乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或移植物脂肪变性超过 30% 的捐献者也被排除在研究之外。 安全终点定义为肝移植后长达 30 天的长期传统 DHOPE 期间严重不良事件 (SAE) 的综合衡量标准。 可行性终点定义为成功接受长期 DHOPE […]