增强型CAR-T细胞治疗实体肿瘤的新希望
一种很有前景的治疗方法，利用免疫系统的力量来瞄准和摧毁癌细胞，治疗血癌，现在可以更有效地治疗实体肿瘤。得益于最近发表在 分子治疗 – 方法与临床开发 威斯康星发现研究所的 Dan Cappabianca 和 Krishanu Saha 表示，嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法可以通过改变 T 细胞的生长条件来改善。这一切都是偶然发现的。 T 细胞是白细胞，对免疫系统应对感染和癌症至关重要。它们可以通过 CRISPR/Cas9 基因组编辑技术进行修改，以表达特定受体，将其自然的“杀伤本能”转向癌细胞，特别是肿瘤中的癌细胞。T 细胞可以在第一次接触病原体后“记住”它，如果再次遇到病原体，就可以做出更快、更强的反应，就像疫苗训练免疫系统识别和抵抗特定病原体一样。 但要想将这些细胞用作有效的癌症治疗手段，必须在实验室的特定条件下制造它们。 我们正在比较两种营养水平不同的 T 细胞培养基配方。有趣的是，我们的突破完全是偶然的。我不小心将细胞放入了错误的培养基中，这意外地成为了我整个论文的焦点！” 丹·卡帕比安卡 (Dan Cappabianca)，威斯康星发现研究所 在体内，T 细胞由骨髓中的干细胞发育而成。在实验室中，研究人员在营养不足的培养基中激活 T 细胞，该培养基含有低浓度的葡萄糖和谷氨酰胺，而细胞需要这些物质来提供能量。然后，他们将其移至高营养培养基中。第一步是对细胞施加压力，并触发特定过程，这些过程可以增强其靶向肿瘤的能力，促进 T 记忆细胞的形成，并选择能够在如此低的能量水平下存活的更具弹性的细胞。第二步支持快速生长和 T 细胞增殖。 这种“代谢启动”的结果是，经过处理的细胞保留了其类似干细胞的特性，从而增强了它们杀死癌细胞、转化为持久记忆细胞以及在体内存活更长时间的能力。 “我们发现，通过短暂限制糖的摄入，类似于三天的‘生酮饮食’，我们的 T 细胞在制造过程结束时成熟度降低。当它们重新注入患者体内时，它们的成熟度越低，它们对抗癌症的时间就越长，”卡帕比安卡说。 两步过程似乎也有助于细胞记忆。在 CAR-T 细胞疗法中，增强这些记忆特性有助于 T 细胞随着时间的推移更好地识别和对抗癌症。 在最近使用该实验室新方法培养的 T 细胞进行的研究中，63% 的患者在一段时间内经历了肿瘤部分或完全缩小。这比使用未通过该实验室两步过程培养的 CAR T 细胞的临床试验有所改善，在临床试验中，只有 15% 的患者在治疗后经历了肿瘤部分或完全缩小。 需要进行更多研究来了解帮助这些 […]
单次输注工程 T 细胞可使小鼠哮喘持久缓解
最近发表的一项研究 自然免疫学 证明通过工程化、长寿命的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗小鼠可以实现持久的哮喘缓解。 学习： 一次输注经过改造的长寿多功能 T 细胞即可使小鼠哮喘得到持久缓解. 图片来源：Nemes Laszlo / Shutterstock.com 扩大细胞疗法的适应症 细胞疗法只需一次输注即可导致某些癌症的持久缓解，这与需要重复或长期给药的蛋白质或小分子疗法相当。 例如，CAR-T 细胞疗法已经治愈了 B 细胞恶性肿瘤患者。这使得研究人员越来越有兴趣确定 T 细胞是否也可以被改造用于长期缓解非癌症疾病。 近 50% 的哮喘患者表现出 2 型高特征，其特征是嗜酸性粒细胞增多、免疫球蛋白 E (IgE) 产生、支气管高反应性和粘液分泌过多。尽管针对白细胞介素 4 (IL-4)、IL-5 和 IL-13 的生物制剂已被批准用于治疗哮喘，但这些药物需要终身服用，而且成本效益不高，也无法治愈。此外，目前仍然缺乏可以通过单次剂量/输注实现持久缓解的哮喘治疗方法。 研究结果 最初开发了一种以小鼠 IL-5 作为抗原结合部分的 CAR。表达这种 IL-5 CAR 的 T 细胞（最终被称为 5T 细胞）被发现能有效消耗 IL-5 受体-α (IL-5Rα+) 细胞和嗜酸性粒细胞 体外。 随后，将 5T 细胞注射到小鼠体内，并评估其无条件扩增和嗜酸性粒细胞消除情况。一周后，外周血中未检测到 […]
希望之城治愈了最年长的血癌患者并实现了艾滋病毒缓解
City of Hope® 是美国最大的癌症研究和治疗组织之一，治疗了最年长的血癌治愈者，并在接受来自具有罕见基因的捐赠者的血液干细胞移植后，艾滋病毒得到缓解突变。 今天发表在 NEJM 上的研究表明，患有血癌的老年人在使用抗 HIV 的供体细胞进行干细胞移植之前接受强度较低的化疗，可能会治愈 HIV 感染。 68 岁的保罗·埃德蒙兹 (Paul Edmonds) 来自加利福尼亚州沙漠斯普林斯 (Desert Springs)，他是世界上第五位在接受带有罕见基因突变（纯合 CCR5 Delta 32）的干细胞后，急性髓性白血病和艾滋病毒获得缓解的人。这种突变使患有该突变的人产生抵抗力感染艾滋病毒。 埃德蒙兹也是感染艾滋病毒时间最长的人——； 超过 31 年 -； 这五名患者中。 埃德蒙兹被称为这五名患者中的“希望之城患者”，他于2019年2月6日在希望之城接受了移植手术，目前被认为白血病已治愈。 埃德蒙兹大约三年前就停止服用艾滋病毒抗逆转录病毒疗法，在停止服用抗逆转录病毒药物五年后，他将被认为艾滋病毒已治愈。 ”希望之城的病例表明，即使在年龄较大且感染艾滋病毒多年后，也有可能实现艾滋病毒缓解，”希望之城传染病科临床教授 Jana K. Dickter 医学博士说。领导了这项研究。“此外，与其他四名艾滋病毒和癌症缓解的患者相比，采用强度较低的治疗方案即可实现缓解。 随着艾滋病毒感染者的寿命不断延长，他们将有更多的机会针对血癌进行个性化治疗。” 对于埃德蒙兹的医疗团队来说，这意味着他们需要根据他的年龄和艾滋病毒持续时间来调整他的治疗方案。 City of Hope 在治疗患有癌症和艾滋病毒的老年人方面拥有数十年的专业知识 -； 由希望之城基因治疗中心主任 John A. Zaia 医学博士、Aaron D. Miller 和 Edith Miller 基因治疗主席以及其他医生领导的努力； 事实证明，它对于治疗埃德蒙兹并帮助他缓解白血病和艾滋病毒具有无价的价值。 在希望之城血液学家、白血病科助理教授、研究作者艾哈迈德·阿里比医学博士的照顾下，埃德蒙兹接受了三种不同的疗法，以便在接受移植之前获得缓解。 该疗法需要帮助患者实现缓解，然后患者可以进行移植以治愈癌症。 […]
CAR T 细胞靶向衰老细胞，改善小鼠的健康寿命
嵌合体 抗原 受体（CAR） T细胞 近年来改变了血癌的治疗方法。 并且有积极的迹象表明，“活体药物”可以用于治疗其他疾病，例如自身免疫性疾病。 现在，由纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK) 和冷泉港实验室领导的实验室研究表明，这些工程免疫细胞也有望治疗一些与衰老相关的疾病。 具体来说，是由衰老细胞（由于年龄或损伤而停止分裂的细胞）积累引起的。 输注针对衰老细胞的 CAR T 细胞不仅能够改善老年小鼠和因高脂肪饮食而过早衰老的小鼠的代谢功能，而且给年轻、健康的小鼠单剂量注射也有助于防止随后的代谢下降。根据研究小组发表在《生命》杂志上的研究结果 自然老化。 当您听到“CAR T 细胞疗法”时，您会想到“癌症”——； 它是在 MSK 斯隆这样的地方首创的，这是有道理的。 但我们了解到，这种针对疾病设计免疫细胞的方法具有更广泛的可能性。” Scott Lowe 博士，高级研究作者，MSK 斯隆凯特琳研究所癌症生物学和遗传学项目主席 CAR T治疗改善小鼠代谢功能 在这项研究中，年轻的小鼠被喂食两个月的高脂肪饮食，这使它们变得肥胖并引起代谢压力。 输注实验性 CAR T 细胞后，尽管继续高脂肪饮食，小鼠的体重却降低了，空腹血糖水平提高了，葡萄糖和胰岛素耐受性也得到了改善。 与对照组小鼠相比，它们的胰腺、肝脏和脂肪组织中的衰老细胞也更少。 在老年小鼠中也发现了类似的结果，这些小鼠的代谢功能由于自然衰老而下降。 接受治疗的老年小鼠在运动时甚至需要更长的时间才变得疲惫。 而且这种方法似乎没有引起任何明显的副作用。 需要进一步的研究来看看这种方法除了改善老鼠的“健康寿命”之外是否还能延长它们的寿命； 科学家们指出，也就是说，他们保持健康且没有疾病的时间有多长。 “我们正在继续在生物学层面上了解有关衰老的新知识，”洛博士说。 “这需要时间，但我们有兴趣与行业合作伙伴合作，将实验室研究结果转化为临床试验。” Lowe 博士说，许多与衰老和慢性炎症相关的疾病可能会有所帮助，例如慢性阻塞性肺病 (COPD)、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、骨关节炎、代谢综合征，甚至某些神经退行性疾病。 免疫学家 Michel Sadelain 医学博士、博士及其实验室成员与 Lowe 博士的实验室一起是这项研究的主要合作者。 Sadelain 博士是 CAR T […]
早期 CAR NK 治疗临床结果
自然杀伤细胞靶向肿瘤细胞，无需刻意免疫或激活。 盖蒂 鉴于最近的进展，一种强大的、现成的、基于细胞的癌症疗法越来越接近现实。 研究人员在 MD安德森癌症中心公布结果 来自他们针对血癌的 CAR 自然杀伤 (NK) 疗法的 I/II 期临床试验。 该试验表明患者对治疗的反应令人鼓舞，并确定了制造细胞以产生积极结果的最佳方法。 什么是自然杀伤细胞？ 自然杀伤 (NK) 细胞是白细胞，可以消灭受感染、患病和癌细胞。 它们在先天免疫中发挥着关键作用，先天免疫是人体对威胁的广泛而主要的防御。 自然杀伤细胞之所以得名，是因为它们不需要事先接触目标即可形成攻击。 相反，它们会掠过所有通过的细胞的表面，启动全面搜索以确定细胞是否健康或受损。 癌细胞希望避免 CD8+T 细胞的免疫检测，因此会下调其表面的主要组织相容性复合物 I 类 (MHC-I) 分子。 自然杀伤细胞可以识别这种差异并进行攻击——主要通过释放细胞毒性酶、释放称为细胞因子的免疫化学物质，或与靶细胞上的特定分子结合以触发其细胞死亡途径。 自然杀伤细胞的吸引力 自然杀伤细胞可能是传统疗法的有效、安全且易于使用的替代品 C希默里克 A抗原 右受体 时间 细胞（CAR T）疗法。 自然杀伤细胞本质上具有细胞毒性并具有多种攻击机制。 这些细胞也是供体来源的可扩展疗法的主要候选者，因为它们可以从多种来源获取，包括外周血、脐带血和诱导多能干细胞。 批量生产现成的细胞疗法比继续遵循行业标准（根据具体情况制作新的细胞输注液）要便宜。 而且， 研究表明 CAR NK 疗法的细胞排斥风险和细胞因子释放综合征等潜在致命不良反应的风险较低。 这种有利的安全性可能归因于 NK 细胞表达的独特细胞因子及其独立于主要组织相容性复合物结合而发挥作用的能力。 值得注意的是，CAR NK 治疗患者必须接受淋巴细胞清除化疗，以使身体为细胞输注做好准备。 虽然这是 CAR T 疗法的标准做法，但该程序会耗尽患者的免疫细胞计数并增加感染风险。 这是一个不可否认的缺点； […]
在 SLAS 2024 上开创 CAR T 细胞治疗的“白血病芯片”
研究助理教授纽约大学坦登工程学院 在本次采访中，NewsMedical 采访了纽约大学 Tandon 工程学院研究助理教授马超博士。 在 SLAS 2024 上发表演讲之前，马博士分享了他的创新“白血病芯片”技术、其对 CAR T 细胞治疗的影响以及治疗白血病的个性化医疗的未来的见解。 首先，请介绍一下您自己并概述您迄今为止的职业生涯。 更具体地说，请向我们提供您在 SLAS 2024 上展示的当前研究的概述。 感谢您再次邀请我讨论我们在用于 CAR T 细胞治疗建模和筛选的“白血病芯片”方面的最新进展。 我叫超马。 目前，我是纽约大学坦登工程学院机械与航空航天工程系的研究助理教授。 过继 CD19 CAR（嵌合 抗原 受体）T 细胞移植已成为 FDA 批准的一种成功的 B 细胞疗法 急性淋巴细胞白血病 （球）。 然而，CAR T细胞疗法30%~60%的高复发率仍然是一个主要问题。 临床前评估 CAR T 细胞功能并剖析 CAR T 细胞免疫治疗复发机制的能力将具有重要意义，但对当前的动物模型来说具有挑战性。 为了填补动物研究和临床转化之间的空白，我们在此建立了一种基于 3D 微流控的器官型免疫活性“白血病芯片”，可在临床给药前提供 CAR T 细胞免疫治疗的人类相关结果，这就是我的研究成果。将在 SLAS 2024 上发表。 这一独特的临床前平台实现了临床试验的新范式，为 CAR […]