众星云集的人工智能生物技术发布 | 自然生物科技
旨在利用人工智能加速药物发现的最新生物技术于 4 月 23 日悄然出现，获得了超过 10 亿美元的风险投资。 总部位于旧金山的 Xaira Therapeutics 设想了人工智能技术的端到端应用，从应用生物发现的基本计算方法，到从头生成抗体，再到管理人体试验。 基础技术、基于人工智能的蛋白质和抗体设计模型（称为 RFdiffusion 和 RFantibody）是由华盛顿大学蛋白质设计研究所联合创始人 David Baker 的实验室开发的。 几位贝克实验室研究人员以及来自 Illumina 和 Interline Therapeutics 的团队已全职加入该公司。 Xaira 的其他联合创始人包括 Arch Venture Partners 的主要投资者 Bob Nelsen 和 Foresite Labs（隶属于 Foresite Capital 的孵化器）的 Vik Bajaj。 基因泰克公司前 CSO、洛克菲勒大学和斯坦福大学前校长 Marc Tessier-Lavigne 被任命为首席执行官。 Tessier-Lavigne 在一份声明中表示：“见证了人工智能如何影响其他行业，以及人工智能在生物学领域的应用取得了长足进步，我相信我们已经做好了迎接一场革命的准备。” “Xaira 在推进基础人工智能研究并将这些进步转化为变革性新药方面处于有利地位，我很高兴有机会领导该团队。” 该公司的高层董事会包括诺贝尔奖获得者卡罗琳·贝尔托齐、美国食品和药物管理局前局长斯科特·戈特利布以及强生公司前董事长兼首席执行官亚历克斯·戈尔斯基。 2024-05-17 00:00:00 1716084694
使用构象响应染料的蛋白质自适应差示扫描荧光测定法
Schreiber, SL 生物活性小分子的化学生物学观点以及将生物学与精准医学联系起来的基于粘合剂的方法。 Isr。 J.化学。 59，52-59（2019）。 文章 中科院 考研 谷歌学术 Garlick，JM 和 Mapp，AK 动态蛋白质复合物的选择性调节。 细胞化学。 生物。 27，986–997（2020）。 文章 中科院 考研 考研中心 谷歌学术 Chattopadhyay, G. & Varadarajan, R. 使用纳米差示扫描荧光计轻松测量蛋白质稳定性和折叠动力学。 蛋白质科学。 28，1127–1134（2019）。 文章 中科院 考研 考研中心 谷歌学术 新泽西州格林菲尔德使用收集的圆二色性作为温度的函数来确定蛋白质展开和结合相互作用的热力学。 纳特。 协议。 1，2527–2535（2006）。 文章 中科院 考研 考研中心 谷歌学术 Freire，E.差示扫描量热法。 方法分子。 生物。 40，191-218（1995）。 中科院 考研 谷歌学术 Atsavapranee, B.、Stark, CD、Sunden, F.、Thompson, […]
有效的 MASH 药物固然好，但生物技术可以让它变得更好
了解这种复杂的疾病需要更好的模型系统和大规模数据。 MASH 严酷地考验了生物制药公司的坚韧和独创性。 在过去的二十年里，全球制药和生物技术公司都曾尝试开发药物，但都失败了。 对有效药物的寻找让公司、投资者和患者感到沮丧。 诺和诺德 (Novo Nordisk)、礼来 (Eli Lilly)、辉瑞 (Pfizer) 和阿斯利康 (AstraZeneca) 都针对不同途径尝试了自己的 MASH 药物； 有些仍处于第二阶段和第三阶段试验1但近年来，由于与安慰剂相比没有看到足够的积极效果，许多药物已被撤出。 大型制药公司还拥有新型胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 激动剂，目前正在对其进行试验，看看它们是否可以用于对抗 MASH。 到目前为止的结果是有希望的，这是预期的，因为减肥是建议减少 MASH 进展的主要治疗方法。 考虑到许多失败的尝试，Resmetirom 的批准值得注意。 但作为一种药物，它还远远不够理想：只有 25-30% 的 MASH 患者从治疗中受益。 主要问题是我们尚未了解该疾病的分子机制。 MASH 很复杂，关于所涉及的途径还有很多东西需要了解2。 我们知道，它是一种以葡萄糖、脂质和胆汁酸代谢失调为特征的代谢性疾病。 脂肪在肝脏和其他周围组织中积聚，最终导致肝纤维化。 然而，MASH 的进展在个体之间存在差异，并且存在多层代谢、遗传和表观遗传途径的变化。 因此，针对脂质代谢、炎症反应或纤维化进展的中间靶点开发了药物。 第三阶段临床试验的终点是减少脂肪酸积累或逆转纤维化进展。 这些可以减轻最终病理，但不一定能解决疾病的发生或早期进展。 我们还缺乏用于简单或早期 MASH 筛查的经过验证的生物标志物。 Resmetirom 是一种甲状腺激素受体-β (THRβ) 激动剂，可能通过增强肝细胞燃烧脂质的能力来减少肝纤维化3，但我们甚至不确定它是如何工作的。 大多数 MASH 研究都是在小鼠身上进行的，其中 MASH 是由高脂肪、高碳水化合物的“西方”饮食诱导的。 研究人员不能使用细胞系或类器官，因为 […]
神经技术应该进入沙箱吗？
脑机接口等新兴神经技术将生物技术和数字技术的组成部分结合在一起，产生了许多不同的政策问题。 这些挑战的范围从医疗产品的安全性到收集和处理人脑数据的隐私问题。 这些不同的问题可能需要不同的政策反应。 例如，2024 年 4 月，英国政府发出了关于使用新型政策工具（监管沙箱）来管理神经技术风险的混合信息1。 使用沙箱的监管机构可以允许对新产品进行小规模、短期的试验，并可能为此修改典型规则。 英国政策制定者似乎拒绝为涉及神经技术的医疗设备制定沙盒政策的想法，但为使用隐私沙盒来处理类似设备（包括面向消费者的神经技术）收集的数据留下了空间。 监管沙箱是一类相对较新的政策工具，旨在通过允许技术开发人员在监管机构放宽现有规则或提供特殊指导的小型环境中测试其产品或服务来加速创新2。 作为回报，参与实体通常必须提出并遵守自己的内部风险管理系统，这可能涉及测试新规则、最佳实践或管理系统。 监管机构必须决定谁可以在什么条件下进入沙箱，在所有实体参与时对其进行监督，并在试验期间和结束时保护患者或消费者。 2024-05-06 00:00:00 1715013697
开发具有按需可逆性的超分子抗凝剂
一般方法 除非另有说明，所有有机合成程序的所有试剂和溶剂均购自商业来源，并且无需进一步纯化即可使用。 采用 Agilent Technologies 1260 Infinity HPLC 和 ZORBAX 300SB-C18 色谱柱 (9.4 × 250 mm) 进行高效液相色谱 (HPLC) 纯化。 LC-质谱 (LC-MS) 谱图在配有 Thermo LCQ Fleet 质谱仪系统的 DIONEX Ultimate 3000 UHPLC 上记录，使用 PINNACLE DB C18 色谱柱 (1.9 µm, 50 × 2.1 mm) 在正模式下操作。 所有 LC-MS 谱均通过电喷雾电离测量。 使用在正模式下操作的 Bruker Daltonics Autoflex 光谱仪测量基质辅助激光解吸/电离飞行时间 (MALDI-TOF) 质谱。 高分辨率质谱在 Xevo G2 […]
解锁胶质母细胞瘤的免疫抑制机制
Wistar 研究所助理教授 Filippo Veglia 博士及其团队发现了胶质母细胞瘤的关键机制： 严重且往往致命的脑癌 -； 抑制免疫系统，使肿瘤能够不受身体防御的阻碍而生长。 该实验室的发现发表在杂志上的论文“葡萄糖驱动的组蛋白乳酰化促进胶质母细胞瘤中单核细胞衍生巨噬细胞的免疫抑制活性” 免疫。 我们的研究表明，如果充分了解癌症自我保护的细胞机制，就可以非常有效地对抗这种疾病。 我期待着未来对胶质母细胞瘤中代谢驱动的免疫抑制机制的研究，我希望我们能够继续了解如何最好地理解和对抗这种癌症。” Filippo Veglia 博士，Wistar 研究所助理教授 到目前为止，人们对单核细胞源性巨噬细胞和小胶质细胞如何在胶质母细胞瘤中创建免疫抑制肿瘤微环境知之甚少。 Veglia 实验室研究了胶质母细胞瘤免疫抑制的细胞“方式”，并发现，随着胶质母细胞瘤的进展，单核细胞衍生的巨噬细胞的数量超过了小胶质细胞。 这表明单核细胞衍生的巨噬细胞最终成为肿瘤微环境中的大多数，有利于癌症逃避免疫反应的目标。 事实上，在临床前模型和患者中，单核细胞来源的巨噬细胞（而不是小胶质细胞）阻断了 T 细胞（破坏肿瘤细胞的免疫细胞）的活性。 研究小组在评估人为减少单核细胞来源的巨噬细胞数量的胶质母细胞瘤临床前模型时证实了这一发现。 正如研究小组预期的那样，肿瘤微环境中恶意巨噬细胞较少的模型相对于标准胶质母细胞瘤模型显示出更好的结果。 胶质母细胞瘤占所有起源于大脑的恶性肿瘤的一半以上，诊断出该癌症的患者的预后相当差：只有 25% 的胶质母细胞瘤诊断患者能够存活超过一年。 胶质母细胞瘤本质上是危险的，因为它位于大脑中，并且其免疫抑制肿瘤微环境，这使得胶质母细胞瘤对有希望的免疫疗法产生耐药性。 通过对巨噬细胞（例如单核细胞衍生的巨噬细胞和小胶质细胞）等某些免疫细胞进行编程，使其工作于-； 而不是反对-； 在肿瘤中，胶质母细胞瘤为自身营造了一个肿瘤微环境，使癌症能够在逃避抗癌免疫反应的同时积极生长。 在确认了单核细胞衍生的巨噬细胞的作用后，Veglia 实验室随后试图了解与癌症相关的免疫细胞是如何对抗免疫系统的。 他们对相关的巨噬细胞进行了测序，以了解这些细胞是否具有任何异常的基因表达模式，这些模式可能表明哪些基因可能在免疫抑制中发挥作用，他们还研究了巨噬细胞的代谢模式，以了解巨噬细胞的非标准表达模式。基因表达可能与新陈代谢有关。 该团队的双基因表达和代谢分析引导他们进行葡萄糖代谢。 通过一系列测试，Veglia 实验室能够确定单核细胞来源的巨噬细胞具有增强的葡萄糖代谢和表达 过剩1葡萄糖（一种关键代谢化合物）的主要转运蛋白，通过释放白细胞介素 10 (IL-10) 来阻断 T 细胞的功能。 研究小组证明，胶质母细胞瘤扰乱这些巨噬细胞中的葡萄糖代谢诱导了它们的免疫抑制活性。 研究小组发现了巨噬细胞的关键 葡萄糖代谢驱动的免疫抑制效力在于称为“组蛋白乳酰化”的过程。 组蛋白是基因组中的结构蛋白，在基因 – 中发挥关键作用； 喜欢 白细胞介素10 -; 是在哪些上下文中表达的。 作为快速葡萄糖代谢细胞，单核细胞衍生的巨噬细胞产生乳酸，这是葡萄糖代谢的副产品。 […]
回应“AI生成数据的永动机和ChatGPT作为‘科学家’的分心”
詹妮弗·利斯特加滕（Jennifer Listgarten）的许多论点都很引人注目：特别是，蛋白质折叠问题相对于科学上的其他重大挑战来说是一个异常值，无论是在问题陈述的精确方式和性能测量方面，还是在可用的数量方面。 , 高质量数据1。 然而，尽管现有的生物数据库相对于用于训练大型语言模型的概要而言往往较小，但似乎有可能一种类型的生物数据——全基因组测序——很快就会大规模生成，这与人们所争论的相反1。 随着基因组测序成本的下降和基因组数据临床应用潜力的上升，对每个人进行全面测序将具有经济意义。 每 30 亿个碱基对个体基因组可以表示为 3000 万个独特的碱基，因此对美国 3 亿人口进行全面测序总共产生 9 × 1015 基数，其大小与 400 TB 相当 通用爬取数据集 用于训练大型语言模型。 出于隐私方面的考虑，使用此类数据来训练大规模机器学习模型将具有挑战性。 尽管如此，我认为至少有四种途径可以在海量基因组数据上构建此类模型。 第一条路径涉及联合数据访问。 联合方法使用软件使多个数据库能够作为一个数据库运行，促进互操作性，同时保持自治和去中心化2。 联合能力得到现有基因组生物库的支持，例如英国生物库、NIH All of Us 和芬兰的 FinnGen 计划3，并得到 lifebit.ai 等商业实体的进一步推动。 在联合方法中，可以根据从多个生物库提取的数据来训练深度学习模型，同时保持隐私保证。 2024-05-01 00:00:00 1714659328
作者更正：腺嘌呤颠换编辑器可在哺乳动物细胞和胚胎中实现精确、高效的 A•T 至 C•G 碱基编辑
These authors contributed equally: Liang Chen, Mengjia Hong, Changming Luan. 上海基因组编辑与细胞治疗前沿科学中心，上海市调节生物学重点实验室，生物医学科学研究所和生命科学学院，华东师范大学，上海，中国 Liang Chen, Mengjia Hong, Changming Luan, Hongyi Gao, Gaomeng Ru, Xinyuan Guo, Dujuan Zhang, Shun Zhang, Jun Wu, Chao Qu, Yifan Zhu, Yuting Guan, Liren Wang, Mingyao Liu, Gaojie Song & Dali Li 上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海市创伤骨科研究所，上海市中西医结合骨关节病防治重点实验室，骨科，中国上海 Changwei Li 默金医疗保健变革技术研究所、麻省理工学院和哈佛大学博德研究所，美国马萨诸塞州剑桥 佩顿·B·兰道夫、亚历山大·A·苏萨和大卫·R·刘 哈佛大学化学与化学生物学系，剑桥，马萨诸塞州，美国 佩顿·B·兰道夫、亚历山大·A·苏萨和大卫·R·刘 霍华德休斯医学院，美国马萨诸塞州剑桥 佩顿·B·兰道夫、亚历山大·A·苏萨和大卫·R·刘 BRL Medicine, Inc.，上海，中国 Mingyao Liu 香港中文大学医学院生物医学学院，中国香港 Bo Feng 2024-04-24 00:00:00 1714483009
遗传病诊断的一次飞跃，准确率超过 98%
在最近发表的一项研究中 NEJM人工智能研究人员开发了基于人工智能（AI）的稀有变异探索模型生物聚合资源（MARRVEL）模型，根据临床特征和基因序列选择孟德尔疾病的致病基因及其突变。 研究： AI-MARRVEL — 用于诊断孟德尔疾病的知识驱动型人工智能系统。 图片来源：Antiv/Shutterstock.com 背景 全球有数百万人出生时患有遗传疾病，通常是由单基因突变引起的孟德尔疾病。 识别这些突变需要付出努力并且需要大量的专业知识。 全面、系统、高效的程序可以提高诊断速度和准确性。 人工智能已显示出潜力，但在初步诊断方面只取得了平庸的成功。 基于生物信息学的重新评估成本较低，但准确性有限，使得对非编码变异进行优先级排序变得乏味，并且需要使用模拟数据。 关于该研究 在本研究中，研究人员引入了知识驱动的 MARRVEL 基于人工智能的模型 (AIM) 来识别孟德尔疾病。 AIM 是一种机器学习分类器，结合了来自数千个已识别病例的超过 350 万个变异和专家设计的变量，以增强分子诊断。 该团队将 AIM 与来自三个队列的患者进行了比较，并制定了置信度评分，以在未解决的池中找到可诊断的实例。 他们使用高质量样本和专业开发的功能来训练 AIM。 他们在三个患者数据集上测试了该模型的各种应用，例如显性、隐性、三重诊断、新疾病基因识别和大规模重新评估。 研究人员从三个患者组收集了人类表型本体 (HPO) 关键词和外显子组序列：DiagLab、未确诊疾病网络 (UDN) 和破译发育障碍 (DDD) 项目。 他们将 DiagLab 数据分为训练数据集和测试数据集，并分别测试 DDD 和 UDN。 他们通过知识驱动的特征工程指导 AIM，利用临床专业知识和遗传原理选择 56 个原始特征，如次要等位基因频率、疾病数据库、进化保守、变异影响、表型匹配、遗传模式、变异致病性估计分数、基因约束、测序质量和剪接预测。 该团队创建了 6 个用于基因诊断决策的模块，产生了 47 个额外特征。 他们使用随机森林分类器作为主要人工智能算法，并咨询了基准出版物和表现最佳的算法。 他们使用 SpliceAI 等特征来确定拼接变化的优先级。 […]
串联重复中小型和大型基因组变异的分析和基准测试
Levinson, G. 和 Gutman, GA 滑链错配：DNA 序列进化的主要机制。 摩尔。 生物。 进化。 4，203-221（1987）。 中科院 考研 谷歌学术 范 H. 和楚 J.-Y. 短串联重复突变的简要回顾。 经过。 蛋白质组。 生物信息。 5，7-14（2007）。 文章 中科院 谷歌学术 Shriver, MD, Jin, L., Chakraborty, R. & Boerwinkle, E. 逐步突变模型下的 VNTR 等位基因频率分布：一种计算机模拟方法。 遗传学 134，983–993（1993）。 文章 中科院 考研 考研中心 谷歌学术 Wright，JM VNTR 突变：小卫星是微卫星的进化后代吗？ 基因组 37，345–347（1994）。 文章 中科院 考研 谷歌学术 威廉斯，T.等人。 […]