开发具有按需可逆性的超分子抗凝剂
一般方法 除非另有说明，所有有机合成程序的所有试剂和溶剂均购自商业来源，并且无需进一步纯化即可使用。 采用 Agilent Technologies 1260 Infinity HPLC 和 ZORBAX 300SB-C18 色谱柱 (9.4 × 250 mm) 进行高效液相色谱 (HPLC) 纯化。 LC-质谱 (LC-MS) 谱图在配有 Thermo LCQ Fleet 质谱仪系统的 DIONEX Ultimate 3000 UHPLC 上记录，使用 PINNACLE DB C18 色谱柱 (1.9 µm, 50 × 2.1 mm) 在正模式下操作。 所有 LC-MS 谱均通过电喷雾电离测量。 使用在正模式下操作的 Bruker Daltonics Autoflex 光谱仪测量基质辅助激光解吸/电离飞行时间 (MALDI-TOF) 质谱。 高分辨率质谱在 Xevo G2 […]
解锁胶质母细胞瘤的免疫抑制机制
Wistar 研究所助理教授 Filippo Veglia 博士及其团队发现了胶质母细胞瘤的关键机制： 严重且往往致命的脑癌 -； 抑制免疫系统，使肿瘤能够不受身体防御的阻碍而生长。 该实验室的发现发表在杂志上的论文“葡萄糖驱动的组蛋白乳酰化促进胶质母细胞瘤中单核细胞衍生巨噬细胞的免疫抑制活性” 免疫。 我们的研究表明，如果充分了解癌症自我保护的细胞机制，就可以非常有效地对抗这种疾病。 我期待着未来对胶质母细胞瘤中代谢驱动的免疫抑制机制的研究，我希望我们能够继续了解如何最好地理解和对抗这种癌症。” Filippo Veglia 博士，Wistar 研究所助理教授 到目前为止，人们对单核细胞源性巨噬细胞和小胶质细胞如何在胶质母细胞瘤中创建免疫抑制肿瘤微环境知之甚少。 Veglia 实验室研究了胶质母细胞瘤免疫抑制的细胞“方式”，并发现，随着胶质母细胞瘤的进展，单核细胞衍生的巨噬细胞的数量超过了小胶质细胞。 这表明单核细胞衍生的巨噬细胞最终成为肿瘤微环境中的大多数，有利于癌症逃避免疫反应的目标。 事实上，在临床前模型和患者中，单核细胞来源的巨噬细胞（而不是小胶质细胞）阻断了 T 细胞（破坏肿瘤细胞的免疫细胞）的活性。 研究小组在评估人为减少单核细胞来源的巨噬细胞数量的胶质母细胞瘤临床前模型时证实了这一发现。 正如研究小组预期的那样，肿瘤微环境中恶意巨噬细胞较少的模型相对于标准胶质母细胞瘤模型显示出更好的结果。 胶质母细胞瘤占所有起源于大脑的恶性肿瘤的一半以上，诊断出该癌症的患者的预后相当差：只有 25% 的胶质母细胞瘤诊断患者能够存活超过一年。 胶质母细胞瘤本质上是危险的，因为它位于大脑中，并且其免疫抑制肿瘤微环境，这使得胶质母细胞瘤对有希望的免疫疗法产生耐药性。 通过对巨噬细胞（例如单核细胞衍生的巨噬细胞和小胶质细胞）等某些免疫细胞进行编程，使其工作于-； 而不是反对-； 在肿瘤中，胶质母细胞瘤为自身营造了一个肿瘤微环境，使癌症能够在逃避抗癌免疫反应的同时积极生长。 在确认了单核细胞衍生的巨噬细胞的作用后，Veglia 实验室随后试图了解与癌症相关的免疫细胞是如何对抗免疫系统的。 他们对相关的巨噬细胞进行了测序，以了解这些细胞是否具有任何异常的基因表达模式，这些模式可能表明哪些基因可能在免疫抑制中发挥作用，他们还研究了巨噬细胞的代谢模式，以了解巨噬细胞的非标准表达模式。基因表达可能与新陈代谢有关。 该团队的双基因表达和代谢分析引导他们进行葡萄糖代谢。 通过一系列测试，Veglia 实验室能够确定单核细胞来源的巨噬细胞具有增强的葡萄糖代谢和表达 过剩1葡萄糖（一种关键代谢化合物）的主要转运蛋白，通过释放白细胞介素 10 (IL-10) 来阻断 T 细胞的功能。 研究小组证明，胶质母细胞瘤扰乱这些巨噬细胞中的葡萄糖代谢诱导了它们的免疫抑制活性。 研究小组发现了巨噬细胞的关键 葡萄糖代谢驱动的免疫抑制效力在于称为“组蛋白乳酰化”的过程。 组蛋白是基因组中的结构蛋白，在基因 – 中发挥关键作用； 喜欢 白细胞介素10 -; 是在哪些上下文中表达的。 作为快速葡萄糖代谢细胞，单核细胞衍生的巨噬细胞产生乳酸，这是葡萄糖代谢的副产品。 […]
回应“AI生成数据的永动机和ChatGPT作为‘科学家’的分心”
詹妮弗·利斯特加滕（Jennifer Listgarten）的许多论点都很引人注目：特别是，蛋白质折叠问题相对于科学上的其他重大挑战来说是一个异常值，无论是在问题陈述的精确方式和性能测量方面，还是在可用的数量方面。 , 高质量数据1。 然而，尽管现有的生物数据库相对于用于训练大型语言模型的概要而言往往较小，但似乎有可能一种类型的生物数据——全基因组测序——很快就会大规模生成，这与人们所争论的相反1。 随着基因组测序成本的下降和基因组数据临床应用潜力的上升，对每个人进行全面测序将具有经济意义。 每 30 亿个碱基对个体基因组可以表示为 3000 万个独特的碱基，因此对美国 3 亿人口进行全面测序总共产生 9 × 1015 基数，其大小与 400 TB 相当 通用爬取数据集 用于训练大型语言模型。 出于隐私方面的考虑，使用此类数据来训练大规模机器学习模型将具有挑战性。 尽管如此，我认为至少有四种途径可以在海量基因组数据上构建此类模型。 第一条路径涉及联合数据访问。 联合方法使用软件使多个数据库能够作为一个数据库运行，促进互操作性，同时保持自治和去中心化2。 联合能力得到现有基因组生物库的支持，例如英国生物库、NIH All of Us 和芬兰的 FinnGen 计划3，并得到 lifebit.ai 等商业实体的进一步推动。 在联合方法中，可以根据从多个生物库提取的数据来训练深度学习模型，同时保持隐私保证。 2024-05-01 00:00:00 1714659328
作者更正：腺嘌呤颠换编辑器可在哺乳动物细胞和胚胎中实现精确、高效的 A•T 至 C•G 碱基编辑
These authors contributed equally: Liang Chen, Mengjia Hong, Changming Luan. 上海基因组编辑与细胞治疗前沿科学中心，上海市调节生物学重点实验室，生物医学科学研究所和生命科学学院，华东师范大学，上海，中国 Liang Chen, Mengjia Hong, Changming Luan, Hongyi Gao, Gaomeng Ru, Xinyuan Guo, Dujuan Zhang, Shun Zhang, Jun Wu, Chao Qu, Yifan Zhu, Yuting Guan, Liren Wang, Mingyao Liu, Gaojie Song & Dali Li 上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海市创伤骨科研究所，上海市中西医结合骨关节病防治重点实验室，骨科，中国上海 Changwei Li 默金医疗保健变革技术研究所、麻省理工学院和哈佛大学博德研究所，美国马萨诸塞州剑桥 佩顿·B·兰道夫、亚历山大·A·苏萨和大卫·R·刘 哈佛大学化学与化学生物学系，剑桥，马萨诸塞州，美国 佩顿·B·兰道夫、亚历山大·A·苏萨和大卫·R·刘 霍华德休斯医学院，美国马萨诸塞州剑桥 佩顿·B·兰道夫、亚历山大·A·苏萨和大卫·R·刘 BRL Medicine, Inc.，上海，中国 Mingyao Liu 香港中文大学医学院生物医学学院，中国香港 Bo Feng 2024-04-24 00:00:00 1714483009
遗传病诊断的一次飞跃，准确率超过 98%
在最近发表的一项研究中 NEJM人工智能研究人员开发了基于人工智能（AI）的稀有变异探索模型生物聚合资源（MARRVEL）模型，根据临床特征和基因序列选择孟德尔疾病的致病基因及其突变。 研究： AI-MARRVEL — 用于诊断孟德尔疾病的知识驱动型人工智能系统。 图片来源：Antiv/Shutterstock.com 背景 全球有数百万人出生时患有遗传疾病，通常是由单基因突变引起的孟德尔疾病。 识别这些突变需要付出努力并且需要大量的专业知识。 全面、系统、高效的程序可以提高诊断速度和准确性。 人工智能已显示出潜力，但在初步诊断方面只取得了平庸的成功。 基于生物信息学的重新评估成本较低，但准确性有限，使得对非编码变异进行优先级排序变得乏味，并且需要使用模拟数据。 关于该研究 在本研究中，研究人员引入了知识驱动的 MARRVEL 基于人工智能的模型 (AIM) 来识别孟德尔疾病。 AIM 是一种机器学习分类器，结合了来自数千个已识别病例的超过 350 万个变异和专家设计的变量，以增强分子诊断。 该团队将 AIM 与来自三个队列的患者进行了比较，并制定了置信度评分，以在未解决的池中找到可诊断的实例。 他们使用高质量样本和专业开发的功能来训练 AIM。 他们在三个患者数据集上测试了该模型的各种应用，例如显性、隐性、三重诊断、新疾病基因识别和大规模重新评估。 研究人员从三个患者组收集了人类表型本体 (HPO) 关键词和外显子组序列：DiagLab、未确诊疾病网络 (UDN) 和破译发育障碍 (DDD) 项目。 他们将 DiagLab 数据分为训练数据集和测试数据集，并分别测试 DDD 和 UDN。 他们通过知识驱动的特征工程指导 AIM，利用临床专业知识和遗传原理选择 56 个原始特征，如次要等位基因频率、疾病数据库、进化保守、变异影响、表型匹配、遗传模式、变异致病性估计分数、基因约束、测序质量和剪接预测。 该团队创建了 6 个用于基因诊断决策的模块，产生了 47 个额外特征。 他们使用随机森林分类器作为主要人工智能算法，并咨询了基准出版物和表现最佳的算法。 他们使用 SpliceAI 等特征来确定拼接变化的优先级。 […]
串联重复中小型和大型基因组变异的分析和基准测试
Levinson, G. 和 Gutman, GA 滑链错配：DNA 序列进化的主要机制。 摩尔。 生物。 进化。 4，203-221（1987）。 中科院 考研 谷歌学术 范 H. 和楚 J.-Y. 短串联重复突变的简要回顾。 经过。 蛋白质组。 生物信息。 5，7-14（2007）。 文章 中科院 谷歌学术 Shriver, MD, Jin, L., Chakraborty, R. & Boerwinkle, E. 逐步突变模型下的 VNTR 等位基因频率分布：一种计算机模拟方法。 遗传学 134，983–993（1993）。 文章 中科院 考研 考研中心 谷歌学术 Wright，JM VNTR 突变：小卫星是微卫星的进化后代吗？ 基因组 37，345–347（1994）。 文章 中科院 考研 谷歌学术 威廉斯，T.等人。 […]
作者更正：重新设计腺嘌呤脱氨酶 TadA-8e，以实现高效且特异的基于 CRISPR 的胞嘧啶碱基编辑
These authors contributed equally: Liang Chen, Biyun Zhu, Gaomeng Ru, Haowei Meng, Yongchang Yan. 上海基因组编辑与细胞治疗前沿科学中心，上海市调节生物学重点实验室，生物医学科学研究所和生命科学学院，华东师范大学，上海，中国 Liang Chen, Biyun Zhu, Gaomeng Ru, Mengjia Hong, Dan Zhang, Changming Luan, Shun Zhang, Hongyi Gao, Sijia Bai, Changqing Li, Ruoyi Ding, Niannian Xue, Yuting Guan, Yiyun Cheng, Gaojie Song, Liren Wang, Mingyao Liu & Dali Li 北京大学生命科学学院，北京，中国 Haowei Meng, Yongchang Yan, Hao Wu, Zhixin Lei & Chengqi Yi 中国科学院定量工程生物学重点实验室，基因组工程与治疗中心，深圳合成生物学研究所，深圳先进技术研究院，中国深圳 Yuting Chen 生物科学与技术研究所，德克萨斯农工大学，休斯顿，德克萨斯州，美国 斯特凡·斯沃科 BRL Medicine, Inc.，上海，中国 Mingyao Liu 2024-04-24 00:00:00 1714116059
神经网络产生的酶的计算评分和实验评估
请参阅补充方法以了解全文的其他详细信息。 数据管理 第一轮 CuSOD 尤尼普罗特74 恰好包含一个 Sod_Cu Pfam 的序列75 域已下载。 嗯搜索（嗯， http://hmmer.org/; 参考号 76）确定了 Sod_Cu 域包络。 序列被截断以去除超出 Sod_Cu 匹配范围的无关序列。 进行了额外的质量过滤。 使用 CD-HIT 删除序列重复项77 同一性阈值为 80%，80% 和 20% 分别被随机分为“训练”集和“测试”集。 使用 MUSCLE (v3.8) 通过迭代过程生成训练 MSA78。 第一轮MDH 下载包含 Ldh_1_N Pfam 域和后跟 Ldh_1_C 域的所有 UniProt 序列。 LDH 和 MDH 酶，基于酶委托编号79、LDH 为 1.1.1.27 和 MDH 为 1.1.1.37，从 SwissProt 下载。 MUSCLE […]
拯救卡文迪什 | 自然生物科技
图片来源：Wassana Somsakorn / Alamy Stock Photo 农民们获得了种植第一批转基因香蕉的许可。 昆士兰科技大学研究人员开发的卡文迪什香蕉抗枯萎菌株能够抵抗巴拿马病（镰刀菌属 枯萎），一种毁灭性的真菌。 澳大利亚基因技术监管办公室于 2 月 12 日批准转基因香蕉商业化种植。 香蕉经过改良以抵抗热带 4 号 (TR4) 真菌 尖孢镰刀菌 F。 sp。 库本塞，一种土传病原体，会攻击香蕉的根部，导致其枯萎。 这种真菌具有攻击性和破坏性，已传播到全球多个国家。 它影响了许多品种，包括占全球香蕉供应量一半的卡文迪什。 抗枯萎病香蕉是在一次偶然的观察中诞生的。 昆士兰科学家注意到了一种野生品种（尖蕉 亚种。 马拉克森斯）的香蕉在被疾病摧毁的种植园里茁壮成长。 虽然 马拉克森斯 香蕉不被商业使用，因为它的果肉太少，产量低，而且其品质存在一定的变异。 RGA2 该基因在卡文迪什菌株中也存在，但不活跃，使其能够抵抗真菌。 该大学热带作物和生物商品中心主任詹姆斯·戴尔（James Dale）确定了该基因的启动子和终止序列 RGA2 变体之间存在差异的基因。 他的团队使用了来自土壤细菌的质粒 根癌农杆菌 上传和传输那些 RGA2 卡文迪什格兰德纳因宿主基因组中的元素。 “我们把不同的发起人和终止 [sequences]基因上的 s 这样植物就会产生更多 [than] 正常情况下就可以了。” 研究人员从这些转基因细胞开始重新设计了整个植物。 结果是 QCAV-4：一种对这种疾病免疫的转基因卡文迪什 Grand Nain 香蕉，经过单一基因改造 […]
首例基因编辑猪肾移植
马萨诸塞州总医院的外科医生首次将猪肾移植到活人体内。 3 月 16 日，一名患有终末期肾病的 62 岁男子接受了 eGenesis 开发的基因组编辑猪的肾脏。 人源化猪器官取自一头经过基因改造的尤卡坦小型猪，携带总共 69个基因编辑 旨在提高猪移植物与其人类受体之间的相容性。 基因组的变化分为三种类型：敲除与聚糖抗原合成有关的三个基因以避免急性排斥反应； 涉及调节免疫、凝血和补体途径的七个人类转基因插入物； 猪内源性逆转录病毒的灭活，以避免其传播和整合到受体体内。 异种移植——从动物到人类的移植——长期以来一直被认为是解决移植器官长期短缺问题的潜在解决方案，但进展缓慢，只有少数异种移植在非人类灵长类动物中存活几个月的成功例子。 近年来，第一个从United Therapeutics子公司Revivicor公司接受基因编辑猪心脏的人活了两个月； 第二位移植接受者存活了六周。 推出Revivicor 10 项基因改造 确保猪的器官不会长得太大，避免血栓，并限制排斥反应。 2024-04-17 00:00:00 1713371289