抗炎药物塞来昔布有益于 PIK3CA 突变结肠癌患者
一项针对 3 期结肠癌患者的随机临床试验数据分析发现，携带 PIK3CA 突变的患者在手术后服用消炎药塞来昔布后，与未携带突变的患者相比，生存时间明显更长，无病生存期也更长。这项研究由丹娜—法伯癌症研究所和布莱根妇女医院的临床研究人员领导，凸显了个性化癌症治疗的潜在突破。 “这些发现进一步证实了前列腺素抑制剂可能对部分结肠癌患者有益的证据，”丹娜—法伯癌症研究所结肠和直肠癌中心资深作者兼联席主任医学博士、公共卫生硕士 Jeffrey Meyerhardt 表示。“它们为早期结肠癌患者提供了一种潜在的个性化附加治疗方法。” 在接受 3 期结肠癌的初步治疗后，患者通常会接受辅助化疗，以降低癌症复发的风险。在这些患者中，有一部分癌症复发，而这些患者的治疗选择很少。通过丹娜—法伯和 BWH 的合作研究，研究人员正在寻找改善辅助疗法和延缓复发的方法。 为了研究塞来昔布对 3 期结肠癌患者无病生存期的影响，Meyerhardt 及其同事于 2010 年发起了一项随机临床试验，即 Alliance 80702 试验。该试验在 2010 年至 2015 年间招募了 2,526 名患者。治疗后，患者随机接受辅助化疗，包括氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂 (FOLFOX)，治疗期为三个月或六个月，每日服用或不服用塞来昔布，为期三年。服用塞来昔布的患者表现出中等程度的益处，但该结果于 2021 年发表，统计意义不大。 在进行该试验期间，新的证据表明抗炎药物可能对某些结肠癌患者有益，但对其他患者无益。例如，2012 年，丹娜法伯的研究人员在护士健康研究和健康专业人员随访研究中观察到一个信号，这是一项针对广泛人群的长期观察性研究。研究中，经常使用阿司匹林（也是一种作用机制与塞来昔布相似的抗炎药）的结肠癌患者生存期更长，但前提是他们 PIK3CA-突变的结肠癌。此后进行的其他观察性研究也支持了这种关联。 “我们需要对 Alliance 80702 试验数据进行亚组分析，以确定 PIK3CA 突变是塞来昔布反应的预测因素，”第一作者、布莱根妇女医院和丹娜法伯癌症研究所的分子和胃肠病理学家、丹娜法伯黑尔家庭胰腺癌研究中心的研究员乔纳森·诺瓦克 (Jonathan Nowak) 医学博士、哲学博士说道。 在这项新研究中，Meyerhardt、Nowak 及其同事对来自 Alliance 80702 试验的 1200 个肿瘤样本进行了全面的基因测序，即全外显子组测序。他们发现 22% 的患者患有肿瘤 PIK3CA 突变。患有 […]
血液检测可识别额颞叶痴呆、ALS 和 PSP 的具体病症
在一项针对 991 名成年人的研究中，DZNE 的科学家表明，最常见的额颞叶痴呆 (FTD) 以及神经系统疾病肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和进行性核上性麻痹 (PSP) 可以通过血液检测来识别。他们的程序尚未准备好用于常规医疗，但从长远来看，它可以促进疾病诊断并推动新疗法的开发。发表在《自然医学》杂志上的研究结果基于对血液中某些蛋白质的测量，这些蛋白质可作为生物标志物。这项研究还涉及波恩大学医院 (UKB) 以及德国和西班牙的其他研究机构。 FTD、ALS 和 PSP 是一系列神经退行性疾病，其症状相互重叠，以痴呆、行为症状、瘫痪和肌肉萎缩、运动障碍和其他严重损伤为特征。在德国，估计有多达 60,000 人患有其中一种疾病。虽然这些疾病相对罕见，但它们对健康的后果却十分严重。 到目前为止，这些疾病都无法治愈。而且，使用目前的方法，不可能在患者一生中对这些疾病的分子病理学做出确切诊断，因为必须检查脑组织。” Anja Schneider 教授，DZNE 研究小组负责人、UKB 老年精神病学和认知障碍系主任 诊断标记 “然而，诊断潜在病理对于开发疗法和根据疾病对患者进行分层是必不可少的。只有这样的分层才能测试有针对性的、因此可能有效的疾病改良疗法，”同样隶属于波恩大学的施耐德继续说道。“我们现在表明，PSP、FTD 的行为变体和绝大多数 ALS 病例（特定突变除外）都可以通过血液检测识别，这也适用于其潜在病理。我们的研究首次发现了病理特异性生物标志物。最初，应用可能在研究和治疗开发中。但从长远来看，我认为这些生物标志物也将用于常规医疗诊断是现实的。然而，这需要进一步研究。事实上，确定这些生物标志物如何纵向发展（即在疾病过程中）以及它们在疾病过程中出现的时间有多早尤为重要。” 蛋白质检测 这种新的血液检测方法基于对所谓的 tau 和 TDP-43 蛋白的测量，可以为诊断提供决定性证据。人们对这里研究的“FTD 行为变体”的需求特别强烈。这是因为这种最常见的 FTD 类型的症状可能是由大脑中的两种不同病理（即异常过程）引起的，通常只能通过对死后组织进行分析来区分。只有在少数疾病是遗传的情况下，DNA 分析才能在患者的一生中提供确定性。现在，即使没有突变，血液检测也能在患者的一生中做出精确的诊断。这反过来又是在临床试验中测试针对这些不同 FTD 病理的新疗法的先决条件。 异常聚集体 “众所周知，tau 和 TDP-43 蛋白在 FTD、ALS 和 PSP 中起着关键作用，因为它们在这些疾病中会在大脑中形成异常聚集体。然而，不同疾病的发生情况不同。我们的研究表明，血液中蛋白质的水平反映了这些疾病过程，”施耐德说。“我们发现，两种标记物的组合是诊断行为 FTD 及其亚型所必需的，而 TDP-43 足以诊断 ALS，tau […]
研究揭示为何靶向治疗对某些非小细胞肺癌患者无效
伦敦大学学院、弗朗西斯·克里克研究所和阿斯利康的研究人员发现了非小细胞肺癌靶向治疗对某些患者（尤其是从未吸烟的患者）不起作用的原因。 该研究发表于 自然通讯研究表明，具有两种特定基因突变的肺癌细胞更有可能使其基因组加倍，这有助于它们抵抗治疗并产生抗药性。 在英国，肺癌是第三大常见癌症类型，也是癌症死亡的主要原因。约 85% 的肺癌患者患有非小细胞肺癌 (NSCLC)，这是从未吸烟患者中最常见的类型。单独考虑，“从未吸烟”的肺癌是全球第五大癌症死亡原因。 非小细胞肺癌中最常见的基因突变是表皮生长因子受体基因 (EGFR)，这种基因突变可使癌细胞生长得更快。英国约有 10-15% 的非小细胞肺癌病例存在这种基因突变，尤其是从未吸烟的患者。 生存率取决于癌症的严重程度，仅有约三分之一的 IV 期 NSCLC 和 EGFR 突变患者能够存活长达三年。 针对这种突变的肺癌治疗方法被称为 EGFR 抑制剂，这种治疗方法已经问世 15 年多了。然而，虽然一些患者使用 EGFR 抑制剂后癌症肿瘤缩小了，但其他患者，尤其是那些 p53 基因（在肿瘤抑制中起着作用）有额外突变的患者，对这种治疗方法没有反应，存活率也低得多。但科学家和临床医生迄今为止还无法解释为什么会出现这种情况。 研究小组比较了扫描结果中的每个肿瘤，比最初试验中测量的要多得多。他们发现，对于仅有 EGFR 突变的患者，所有肿瘤在治疗后都变小了。但对于同时具有两种突变的患者，虽然一些肿瘤缩小了，但其他肿瘤却长大了，这提供了快速耐药性的证据。这种反应模式，即在单个患者体内，癌症的部分区域（但不是所有区域）在药物治疗后缩小，被称为“混合反应”，这对照顾癌症患者的肿瘤学家来说是一个挑战。 为了研究为什么这些患者的某些肿瘤更容易产生耐药性，研究小组随后研究了一种同时具有 EGFR 和 p53 突变的小鼠模型。他们发现，在这些小鼠的耐药性肿瘤中，更多的癌细胞的基因组加倍，使它们拥有所有染色体的额外副本。 研究人员随后在实验室中用 EGFR 抑制剂治疗肺癌细胞，其中一些细胞只存在单一 EGFR 突变，另一些细胞同时存在两种突变。他们发现，在接触该药物五周后，同时存在双重突变和双重基因组的细胞中，有相当高比例的细胞增殖为新的耐药细胞。 伦敦大学学院癌症研究所和弗朗西斯克里克研究所的 Charles Swanton 教授 非小细胞肺癌患者已经接受过 EGFR 和 p53 突变检测，但目前尚无标准检测方法可以检测全基因组加倍的存在。研究人员已经开始着手开发一种用于临床的诊断测试。 伦敦大学学院癌症研究所的 Crispin Hiley 博士兼伦敦大学学院医院的临床肿瘤学顾问表示：“一旦我们能够识别出同时存在 EGFR 和 […]
发现治疗耐药性黑色素瘤的新治疗靶点
由比利时列日大学科学家领导的国际研究小组发现了一种有趣的新治疗靶点，可用于治疗对靶向疗法有抗性的黑色素瘤。抑制 VARS 酶可通过重新激活对这些靶向疗法有抗性的肿瘤来防止这种治疗抗性。 黑色素瘤是最严重和最具侵袭性的皮肤癌之一。如果及早诊断，黑色素瘤可通过手术切除。然而，一旦发生转移（即继发性远处肿瘤），黑色素瘤将难以治疗，从而限制患者康复的机会。在比利时，每年约有 3,000 人被诊断出患有黑色素瘤。医生使用靶向疗法治疗 BRAF 基因突变的皮肤黑色素瘤患者 – BRAF 基因负责产生促进癌症发展的蛋白质 B-Raf。 超过 50% 的患者都发现了这种突变，” 列日大学研究员皮埃尔·克洛斯 (Pierre Close) 解释道。 虽然靶向疗法在缩小肿瘤方面非常有效，但几乎所有使用它们的患者都会对这些疗法产生获得性或继发性耐药性，从而限制了长期治疗反应”。 因此，了解靶向治疗的耐药机制对于为黑色素瘤患者制定新的治疗策略至关重要。 ARNt 和 VARS 由皮埃尔·克洛斯 (Pierre Close) 领导的列日大学癌症信号实验室团队刚刚在该领域取得了非常有趣的发现。 通过对收集到的数据进行分析，我们能够观察到黑色素瘤细胞对靶向治疗的适应与蛋白质合成的重新编程有关“比利时抗癌基金会皮埃尔·克洛斯实验室的首席研究员 Najla El Hachem 解释道。 “我们结合了多种蛋白质和 RNA 测序方法，发现对治疗有抗性的细胞对蛋白质合成中某些必需的参与者产生了依赖，从而调节转移 RNA（tRNA）。” 这些因素包括酶 VARS（缬氨酰 tRNA 合成酶），该酶可调节转移 RNA 的氨酰化（即氨基酸附着在 tRNA 上的过程），并促进黑色素瘤细胞的抗性。因此，对 VARS 进行基因抑制可防止治疗抗性，并使对靶向疗法有抗性的肿瘤重新敏感。 患者新希望 这项研究的良好结果为恶性黑色素瘤的新型治疗组合铺平了道路。 这一发现表明，转移RNA的调控在治疗耐药性中起着重要作用。” 皮埃尔·克洛斯充满热情。 此外，抑制 VARS 可以增强靶向治疗的疗效，并限制治疗耐药性的产生。 这些结果可能有助于开发新的治疗策略，并为患有耐药性黑色素瘤的患者带来新的希望。研究人员将继续努力，将这一发现转化为具体有效的治疗选择。 […]
新型 AI 模型凭借卓越的癌症诊断能力为数字病理学树立了标杆
在最近发表在期刊上的一项研究中 自然， 研究人员开发并评估了普罗维登斯千兆像素病理模型 (Prov-GigaPath)，这是一种全幻灯片病理基础模型，使用大规模真实世界数据和新颖的视觉转换器架构在数字病理任务中实现最先进的性能。 学习： 基于真实世界数据的数字病理学全幻灯片基础模型图片来源：Color4260 / Shutterstock 背景 计算病理学可以通过亚型分类、分期和预后预测应用彻底改变癌症诊断。然而，目前的方法需要大量带注释的数据，这既昂贵又耗时。自我监督学习通过使用未标记的数据对模型进行预训练，减少了这种需求，显示出良好的前景。挑战包括可用数据有限且质量参差不齐、难以捕捉局部和全局模式以及对预训练模型的访问受限。基础模型提供了强大的通用性，这对于拥有大量未标记数据的生物医学领域至关重要。需要进一步研究以提高这些模型在不同数据集和真实世界环境中的通用性和临床适用性。 关于研究 本研究对全幻灯片图像 (WSI) 的预处理涉及 171,189 张苏木精和伊红 (H&E) 染色和免疫组织化学幻灯片的流水线。组织分割使用 Otsu 图像阈值过滤背景区域。WSI 的大小被调整为每像素 0.5 μm，并裁剪为 256×256 像素的图块，丢弃组织覆盖率低于 10% 的图块。Prov-GigaPath 使用 Vision Transformer (ViT) 和网络知识提炼版本 2 (DINOv2) 设置对 1,384,860,229 个图块进行了预训练。幻灯片编码器使用长序列网络 (LongNet) 架构。预训练涉及网格离散化、增强和掩蔽自动编码器，使用了 16 个节点和 4×80 GB A100 GPU，在 2 天内完成。 Prov-GigaPath 与分层图像金字塔变换器 (HIPT)、基于对比学习的病理学模型 (CtransPath) 以及用于诊断成像的稳健且数据高效的自监督机器学习泛化 (REMEDIS) 进行了比较。HIPT 在癌症基因组图谱 […]
机器学习增强神经胶质瘤突变的早期检测
机器学习 (ML) 方法可以快速准确地诊断神经胶质瘤（原发性脑肿瘤）的突变。 图片来源：© UK St. Pölten/Stadlbauer 卡尔·兰德斯坦纳健康科学大学 (KL Krems) 最近的一项研究表明了这一点。 在这项研究中，分析了生理代谢磁共振图像的数据，以使用机器学习识别代谢基因中的突变。 该基因的突变对疾病的病程有重大影响，早期诊断对治疗很重要。 研究还表明，目前获取生理代谢磁共振图像的标准仍然不一致，这阻碍了该方法的常规临床使用。 神经胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤。 尽管预后仍然不佳，但个性化治疗已经可以显着提高治疗成功率。 然而，这种先进疗法的使用是基于个体肿瘤数据，由于神经胶质瘤位于大脑中，因此很难获得这些数据。 磁共振成像 (MRI) 等成像技术可以提供此类数据，但其分析复杂、要求高且耗时。 因此，KL Krems 的教学和研究中心圣珀尔滕大学医院的医学放射诊断中央研究所多年来一直在开发机器和深度学习方法，以便实现此类分析的自动化并将其集成到日常临床操作中。 现在已经取得了进一步的突破。 阳性突变 中央研究所医学物理学家 Andreas Stadlbauer 教授解释说：“神经胶质瘤细胞携带异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 基因突变形式的患者实际上比携带野生型形式的患者具有更好的临床前景。” “这意味着我们越早了解这种突变状态，我们就能更好地进行个体化治疗。” 突变型和野生型肿瘤能量代谢的差异有助于实现这一目标。 由于 Stadlbauer 教授团队的早期工作，即使没有组织样本，也可以使用生理代谢 MRI 轻松测量这些。 然而，分析和评估数据是一个高度复杂且耗时的过程，很难融入临床常规，特别是由于患者预后不良而需要快速获得结果。 在当前的研究中，团队使用机器学习方法来分析和解释这些数据，以便更快地获得结果并能够启动适当的治疗步骤。 但获得的结果有多准确？ 为了评估这一点，该研究首先使用了圣珀尔滕大学医院 182 名患者的数据，这些患者的 MRI 数据是根据标准化协议收集的。 积极的结果 “当我们看到机器学习算法的评估结果时，”Stadlbauer 教授解释道，“我们非常高兴。 我们在区分具有野生型基因和突变型基因的肿瘤时达到了 91.7% 的精确度和 87.5% 的准确度。 然后，我们将这些值与经典临床 […]
扩大超突变尿路上皮癌的治疗范围，超越免疫疗法
一篇新的社论论文发表于 肿瘤科学 （第 11 卷），2024 年 4 月 25 日，题为“免疫疗法之外的超突变尿路上皮癌的治疗机会”。 在这篇新社论中，研究人员 扬尼斯·A·沃萨达基斯 来自苏特地区医院和北安大略医学院的研究人员讨论了肿瘤突变负担（TMB）——一种用于预测跨癌症检查点抑制剂免疫治疗反应的新型临床生物标志物。 高 TMB 已被用作 PD-1 抑制剂派姆单抗治疗的肿瘤不可知适应症。 高 TMB 还与产生微卫星不稳定性 (MSI) 表型的错配修复 (MMR) 蛋白缺陷有关，微卫星不稳定性 (MSI) 表型也是对免疫检查点抑制剂反应的生物标志物。 “然而，这两种生物标志物都不完美，并非所有具有高 TMB 或 MSI 表型的癌症都对免疫疗法有反应。” 这种现象的原因可能与一些 TMB 高的肿瘤中存在的额外改变有关，或者可能是由于不同癌症的免疫环境差异所致。 相反，一些没有 MMR 改变的肿瘤具有高 TMB，并且由于其他缺陷（例如致病性校对聚合酶 epsilon (POLE) 突变）而导致的高突变性，仍可能导致免疫治疗敏感性。 尿路上皮癌的一个亚型具有高 TMB。 高 TMB 的尿路上皮癌很少有 MMR 蛋白或 POLE 突变，但与低 TMB 的癌症相比，存在更高频率的额外改变，包括几种表观遗传修饰因子的突变。 “基于免疫疗法和针对尿路上皮癌中存在的其他分子缺陷的组合方法，有望成功治疗高 TMB […]
Glecirasib 在 KRAS 突变 NSCLC 中显示出良好的疗效
中国医学科学院和北京协和医学院的史元凯博士报告称，这些患者的客观缓解率 (ORR) 为 47.9%，中位无进展生存期 (PFS) 为 8.2 个月。在美国临床肿瘤学会 (ASCO) 虚拟全体会议期间。 ASCO 讨论者、波士顿丹娜法伯癌症研究所的 Julia Rotow 医学博士表示，与 FDA 批准作为二线治疗药物的阿达格拉西布 (Krazati) 和索托拉西布 (Lumakras) 相比， 克拉斯 G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌——“使用 glecirasib 似乎有更好的缓解率和更好的无进展生存期的趋势。” 多项研究的比较表明，接受阿达格拉西治疗的患者 水晶-1 实现了 43% 的 ORR 和 6.5 个月的中位 PFS。 至于 sotorasib，II 期 密码破解 100 研究表明，在 III 期随机试验中，患者的 ORR 为 37.1%，中位 PFS 为 6.8 个月 密码破解 200 试验中，ORR 为 […]
Glecirasib 的 2 期研究达到 KRAS G12C 突变 NSCLC 的主要终点
Glecirasib (JAB-21822) 是一种共价、高选择性、口服生物可利用的 KRAS G12C 抑制剂，当用于治疗患有以下疾病的患者时，其总体缓解率 (ORR)、无进展生存期 (PFS) 和临床活性令人鼓舞。 克拉斯 根据一项关键 2 期研究 (NCT05009329) 的顶线结果，G12C 突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)。1 这些研究结果由医学博士、博士史元凯在美国临床肿瘤学会 (ASCO) 全体会议系列：四月会议上发表。 具体而言，gleciasib 的确认 ORR 为 47.9%（95% CI，38.5%-57.3%），满足单臂试验的主要终点。 此外，每个独立审查委员会 (IRC) 的中位 PFS 为 8.2 个月（95% CI，5.5-13.1），IRC 评估的确诊疾病控制率 (DCR) 为 86.3%（95% CI，78.7%-92%） ，中位总生存期 (OS) 为 13.6 个月（95% CI，10.9-不可评估 [NE]），且尚未达到中位缓解持续时间（DOR）（95% CI，7.2-NE）。 非小细胞肺癌中的 KRAS G12C 突变：© Aiden – stock.adobe.com […]
这两兄弟拥有治愈糖尿病的独特突变关键1
两兄弟是世界上唯一已知的关键基因突变的携带者，他们可能有助于治疗 1 型糖尿病。 这对匿名的兄弟在生命的最初几周内被诊断出患有一种罕见的遗传性自身免疫性糖尿病。 而且，尽管最初没有发现已知原因的突变，但完整基因组测序的存在揭示了 PD-L1 基因的突变可能是他早期糖尿病的原因。 马修·约翰逊，来自 埃克塞特大学 （英国），“代表首次在该基因中发现突变；“到目前为止，我们所有的先验知识都来自动物或细胞模型。” 我们是，推进发表在“实验医学杂志” «之前 深入研究作用机制的独特机会 PD-L1 及其在预防 1 型糖尿病中的关键作用。 1 型糖尿病，也称为自身免疫性糖尿病，是一种持续不断的斗争，因为免疫系统错误地攻击了胰腺中产生胰岛素的细胞。 -L1 由于其在调节免疫系统中的作用及其与免疫系统的相关性而在动物模型中进行了研究。 癌症免疫治疗。 然而，约翰逊承认，“以前从未发现过导致疾病的人类基因突变。” PD-L1对于阻止过度的免疫活动至关重要，从而防止身体组织和器官受到损害。 Johnson 解释说，PD-L1 产生的蛋白质在许多不同的细胞类型中表达。 «它的受体在免疫细胞中表达。 “当两者结合在一起时，它们会向免疫系统发出停止信号，防止对身体组织和器官造成附带损害。” 他补充道：“我们发现，与之前报道的 PD-1 缺陷病例不同，这些兄弟姐妹的免疫系统显得“正常”，与对照组相比没有表现出重要差异。“这令人惊讶，因为 PD-L1 已经在调节免疫反应中发挥如此重要的作用，因此我们认为这会对整个免疫系统产生重大影响。” 这些兄弟的免疫系统看起来“正常”，与对照组相比没有显示出重要差异 依你的意见， ”这让我们怀疑是否存在一种后备机制可以帮助调节免疫系统。但它不能预防自身免疫性糖尿病。 该研究的另一位作者蒂莫西·特里 (Timothy Tree) 表示 伦敦国王学院“这一发现提出了关于 PD-L1 在胰腺中的作用及其在防止免疫系统破坏 β 细胞方面的重要性的问题。” 琼森得出的结论是，这一发现增加了人们对形状如何发展的了解。 自身免疫性糖尿病例如 1 型糖尿病：哪些途径是关键的，哪些不是。 但除此之外，他强调，PD-L1 这一关键作用的发现“为预防 1 型糖尿病的治疗开辟了一个新的潜在目标。” 例如，他补充道，“阻断 […]