靶向 RNA 修饰的药物显示出治疗神经母细胞瘤的希望
神经母细胞瘤是一种常见的儿科癌症，起源于大脑外正在发育的神经细胞。 虽然越来越多的强化治疗提高了高危神经母细胞瘤患者的生存率，但目前超过 40% 的患者无法生存。 芝加哥大学的新研究表明，通过针对与疾病相关的 RNA 修饰，有可能开发出一种有前景的新方法来治疗神经母细胞瘤。 在《Cell Reports》上发表的一项新研究中，科学家们表明，一种旨在抑制对 RNA 转录本进行修饰的蛋白质的药物分子可以减少神经母细胞瘤细胞的生长。 该治疗还抑制了小鼠模型中神经母细胞瘤的生长，表明它可能是一种有效的治疗策略。 “用目前的方法仍然很难治愈高风险神经母细胞瘤，幸存者面临与治疗相关的毒性的高风险，包括严重的慢性健康状况和第二种癌症，”儿科教授、《新的研究。 “我们正在测试一种完全不同的治疗策略，使用通过抑制 RNA 修饰蛋白来改变基因表达的药物。如果未来的研究验证我们的发现，这种策略可能会改变我们治疗神经母细胞瘤患者的方法。” 基因测序、数据分析和化学生物学的进步已经确定了无数与癌症的遗传联系，但 DNA 并不能说明全部情况。 有时，分子会被添加到 DNA 碱基和 RNA 转录本中，从而影响基因的表达方式或基因翻译成蛋白质的方式。 DNA 和 RNA 的这些修饰充当分子开关，决定基因是否打开或关闭，从而影响细胞过程、组织发育和疾病进展。 Cohn 和她的团队与芝加哥大学 John T. Wilson 杰出化学教授兼生物化学和分子生物学教授 Chuan He 博士合作，研究这些对神经母细胞瘤的影响。 他是 RNA 和 DNA 修饰研究领域（分别称为表观转录组学和表观遗传学）的先驱。 他的实验室发现了通过 RNA 甲基化的新调控途径。 最常见的信使 RNA 修饰之一是 N6-甲基腺苷 (m6A)，它通过“编写者”蛋白添加到 RNA 转录物中，其中包括甲基转移酶样 3 (METTL3) 和甲基转移酶样 […]
靶向 RAS 蛋白可预防急性髓系白血病复发
急性粒细胞白血病（AML）。 图片来源：Unsplash/CC0 公共领域 一项新的研究确定了癌症如何对一线治疗产生耐药性，这种常见形式的白血病复发可能是可以预防的。 这个调查 发表 来自伯明翰大学、癌症研究所 (ICR)、纽卡斯尔大学、马克西玛公主儿科肿瘤中心和弗吉尼亚大学的研究人员在 iScience 上发现了来自患者的急性髓性白血病 (AML) 样本突变形式的变化接受 FLT3 抑制剂治疗后复发。 研究小组发现，耐药性癌症上调了多种其他信号通路来克服药物的作用，并且这种基因变化能够在实验室测试中复制。 这些实验表明，通过靶向 RAS 家族蛋白，使用牛津大学韦瑟罗尔分子医学研究所和 ICR 的 Terry Rabbitts 团队通过化学库筛选开发的小分子抑制剂，该抑制剂使用抑制性细胞内抗体的互补位，增强了信号传导不再将细胞从细胞死亡中拯救出来。 研究小组发现转录因子 AP-1 和 RUNX1 是介导耐药性的核心。 这两个因子协同作用并与其靶基因结合在一起，但前提是存在生长因子信号传导。 针对 FLT3 的药物重新连接细胞，导致其他信号通路相关基因的上调，然后恢复 AP-1 和 RUNX1 的结合。 RAS 是多种信号传导途径的关键组成部分，药物阻止了 RUNX1 结合的恢复，因此来自生长因子的信号传导不再能拯救癌细胞免于死亡。 伯明翰大学癌症与基因组科学研究所的 Constanze Bonifer 教授刚刚到墨尔本大学任职，也是该论文的资深作者之一，他表示， “制药行业对针对异常生长因子受体（例如 FLT3-ITD）的药物能够防止人们复发寄予厚望。然而，癌细胞很聪明，会重新连接其生长控制机制以使用体内存在的其他生长因子。 RAS家族成员可以防止癌症重新布线并利用不同的信号通路来逃避细胞死亡。” 以 RAS 为目标会阻止重新布线 本研究中用于靶向 RAS 的小分子抑制剂是利用细胞内抗体技术开发的。 该技术涉及筛选大量抗体片段，以识别那些与细胞中的靶蛋白结合并阻止其蛋白质-蛋白质相互作用的抗体片段。 可以从与这些抗体片段结合的靶蛋白部分（互补位）相互作用的化学文库中筛选小分子抑制剂。 […]