神经母细胞瘤是一种常见的儿科癌症，起源于大脑外正在发育的神经细胞。 虽然越来越多的强化治疗提高了高危神经母细胞瘤患者的生存率，但目前超过 40% 的患者无法生存。
芝加哥大学的新研究表明，通过针对与疾病相关的 RNA 修饰，有可能开发出一种有前景的新方法来治疗神经母细胞瘤。 在《Cell Reports》上发表的一项新研究中，科学家们表明，一种旨在抑制对 RNA 转录本进行修饰的蛋白质的药物分子可以减少神经母细胞瘤细胞的生长。 该治疗还抑制了小鼠模型中神经母细胞瘤的生长，表明它可能是一种有效的治疗策略。
“用目前的方法仍然很难治愈高风险神经母细胞瘤，幸存者面临与治疗相关的毒性的高风险，包括严重的慢性健康状况和第二种癌症，”儿科教授、《新的研究。 “我们正在测试一种完全不同的治疗策略，使用通过抑制 RNA 修饰蛋白来改变基因表达的药物。如果未来的研究验证我们的发现，这种策略可能会改变我们治疗神经母细胞瘤患者的方法。”
基因测序、数据分析和化学生物学的进步已经确定了无数与癌症的遗传联系，但 DNA 并不能说明全部情况。 有时，分子会被添加到 DNA 碱基和 RNA 转录本中，从而影响基因的表达方式或基因翻译成蛋白质的方式。 DNA 和 RNA 的这些修饰充当分子开关，决定基因是否打开或关闭，从而影响细胞过程、组织发育和疾病进展。
Cohn 和她的团队与芝加哥大学 John T. Wilson 杰出化学教授兼生物化学和分子生物学教授 Chuan He 博士合作，研究这些对神经母细胞瘤的影响。 他是 RNA 和 DNA 修饰研究领域（分别称为表观转录组学和表观遗传学）的先驱。 他的实验室发现了通过 RNA 甲基化的新调控途径。
最常见的信使 RNA 修饰之一是 N6-甲基腺苷 (m6A)，它通过“编写者”蛋白添加到 RNA 转录物中，其中包括甲基转移酶样 3 (METTL3) 和甲基转移酶样 14 (METTL14) 之间形成的复合物。 众所周知，高水平的 METTL3 和 METTL14 会促进许多成人癌症的生长，因此 Cohn 和 He 希望研究其对神经母细胞瘤的影响。
该团队由医学博士 Monica M. Pomaville 领导，她曾是一名儿科住院医生，曾接受过 Cohn 和 He 的培训，现在是费城儿童医院的一名研究员，该团队表明，神经母细胞瘤中高水平的 METTL3 表达与显着较低的生存率相关患者中的比率。 这表明 METTL3 可能促进肿瘤生长。
为了研究 METTL3 如何影响神经母细胞瘤，研究小组创建了一种转基因版本的神经母细胞瘤细胞，其中 METTL3 的表达被敲低或减少。 他们还测试了一种名为STM2457的抑制剂，该抑制剂可以抑制METTL3的功能，该抑制剂是由何的团队根据已发表的分子结构合成的。
两种方法都减少了神经母细胞瘤细胞的生长。 METTL3 抑制还增加了调节神经元分化或发育成成熟细胞的基因的表达。 他们甚至看到这增加了神经突的延伸，最终发育成轴突和树突，这是神经母细胞瘤分化的标志。 研究小组还在患有神经母细胞瘤的小鼠模型中测试了 STM2457 抑制剂，发现它也能减少肿瘤的生长。
最近，METTL3抑制剂已被证明可以通过促进免疫细胞的肿瘤浸润来增强成人癌症免疫治疗的抗肿瘤效果。 当肿瘤被免疫细胞浸润时，它们就会发炎或“发热”。 神经母细胞瘤是一种非 T 细胞炎症或“冷”肿瘤，对检查点阻断药物等免疫疗法具有抵抗力。
Cohn 和 He 团队目前正在进行研究，以确定 METTL3 抑制是否会改变神经母细胞瘤中免疫细胞的组成，使它们变得“热”，并改善对免疫治疗的反应。 如果成功，METTL3抑制剂和免疫疗法的结合可能会为治疗神经母细胞瘤提供一种新方法。
Pomaville M , Chennakesavalu M , 王 P , 江 Z , 孙 HL , 任 P , Borchert R , Gupta V , 叶 C , Ge R , 朱 Z , Brodnik M , 钟 Y , Moore K , Salwen H , George RE , Krajewska M ，Chlenski A，Applebaum MA，He C，Cohn SL。
METTL3/METTL14 复合物的小分子抑制可抑制神经母细胞瘤生长并促进分化。
《细胞报告》2024 年 4 月 30 日；43(5):114165。 土井： 10.1016/j.celrep.2024.114165
