显微镜系统使科学家对神经回路连接的观察更加清晰 | 麻省理工学院新闻
大脑的学习能力来自“可塑性”，即神经元不断编辑和重塑它们与其他神经元之间形成的微小连接，即突触，以形成回路。为了研究可塑性，神经科学家试图在整个细胞中以高分辨率追踪它，但可塑性不会等待慢速显微镜跟上速度，而大脑组织以散射光线和使图像模糊而闻名。在开放获取 纸 科学报告麻省理工学院的工程师和神经科学家合作描述了一种新型显微镜系统，旨在对活体大脑进行快速、清晰和频繁的成像。 该系统名为“多线正交扫描时间聚焦”（mosTF），其工作原理是利用垂直方向的光线扫描脑组织。与其他依赖“双光子显微镜”的活体脑成像系统一样，这种扫描光会“激发”脑细胞的光子发射，这些脑细胞经过设计，在受到刺激时会发出荧光。该团队的测试证明，新系统比逐点扫描的双光子显微镜快八倍，并且比只沿一个方向扫描的双光子系统具有四倍更好的信噪比（衡量最终图像清晰度的标准）。 “在活体大脑中追踪电路结构的快速变化仍然是一个挑战，”合著者说 艾莉在旁边，皮考尔学习与记忆研究所和麻省理工学院生物学系和脑与认知科学系的 William R. (1964) 和 Linda R. Young 神经科学教授。“虽然双光子显微镜是唯一能够高分辨率可视化大脑等散射组织深处突触的方法，但所需的逐点扫描在机械上很慢。mosTF 系统显著缩短了扫描时间，同时不牺牲分辨率。” 扫描样本的整条线本质上比一次扫描一个点要快，但它会产生大量散射。为了控制这种散射，一些示波器系统只是将散射光子作为噪声丢弃，但随后它们就消失了，主要作者说 Yi Xue 2015 年硕士，2019 年博士，加州大学戴维斯分校助理教授，曾任通讯作者实验室研究生 苏天赐麻省理工学院机械工程和生物工程教授。较新的单线和 mosTF 系统通过算法将散射光子重新分配回其原点，产生更强的信号（从而分辨出受刺激神经元的更小和更微弱的特征）。薛说，在二维图像中，使用二维垂直方向系统（如 mosTF）产生的信息比使用一维单向系统更能完成该过程。 “我们的激发光是一条线，而不是一个点——更像一根灯管而不是一个灯泡——但重建过程只能将光子重新分配给激发线，而不能处理线内的散射，”薛解释说。“因此，对于二维图像，散射校正仅沿一个维度进行。为了校正两个维度的散射，我们需要扫描样本并校正另一个维度的散射，从而形成正交扫描策略。” 在研究中，该团队将他们的系统与逐点显微镜（双光子激光扫描显微镜 – TPLSM）和线扫描时间聚焦显微镜（lineTF）进行了面对面测试。他们通过水和脂质注入溶液对荧光珠进行成像，这种溶液可以更好地模拟生物组织中出现的散射类型。在脂质溶液中，mosTF 产生的图像信号背景比 lineTF 高 36 倍。 为了获得更确凿的证据，薛与 Nedivi 实验室的 Josiah Boivin 合作，使用 mosTF 对活体麻醉小鼠的大脑中的神经元进行成像。即使在这种复杂得多的环境中，血管的脉动和呼吸的运动也会带来额外的干扰，mosTF 示波器仍能实现四倍更好的信号背景比。重要的是，它能够揭示许多突触所在的特征：沿着从神经元细胞体中长出的藤状突起或树突突出的棘突。Nedivi 说，监测可塑性需要能够观察这些棘突在整个细胞中的生长、收缩、出现和消失。 “我们的 继续合作 与 So 实验室合作，他们在显微镜开发方面的专业知识使得使用传统的、开箱即用的双光子显微镜无法进行的体内研究成为可能，”她补充道。 So表示他已经在计划进一步改进这项技术。 “我们将继续努力，开发更高效的显微镜，以便更有效地观察可塑性，”他说。“mosTF 的速度仍然受到限制，因为它需要使用高灵敏度、低噪音的相机，而这些相机通常速度很慢。我们现在正在开发下一代系统，该系统采用新型探测器，例如混合光电倍增管或雪崩光电二极管阵列，它们既灵敏又快速。” 除了 Xue、So、Boivin 和 […]
了解为何自闭症症状有时会在发烧时改善 | 麻省理工学院新闻
科学家们正在追查父母和其他护理人员多年来所报告的情况：当一些患有自闭症谱系障碍的人经历引发发烧的感染时，他们的自闭症相关症状似乎会有所改善。 在马库斯基金会的两项新资助下，麻省理工学院和哈佛医学院的科学家希望解释这一现象的发生原因，以便最终开发出模仿“发烧效应”的疗法，以同样的方式改善症状。 神经科学家说：“虽然它实际上并不是由发烧本身引起的，但‘发烧效应’是真实存在的，它为我们提供了开发疗法以缓解自闭症谱系障碍症状的机会。” 蔡凯莉，麻省理工学院大脑与认知科学系副教授，皮考尔学习与记忆研究所研究员。 Choi 将与哈佛医学院免疫学副教授 Jun Huh 合作开展该项目。这两所机构的资助总额为三年 210 万美元。 “据我所知，‘发烧效应’可能是唯一一种自然现象，这种现象可以显著改善由发育决定的自闭症症状，尽管只是暂时的，”Huh 说。“我们的目标是了解这种情况在细胞和分子水平上发生的方式和原因，找出免疫驱动因素，并产生持久的效果，使广大自闭症患者受益。” 马库斯基金会已经参与自闭症工作 30 多年，帮助发展该领域并解决从认识到治疗到新诊断设备等所有问题。 马库斯基金会创始人兼主席伯尼·马库斯表示：“我一直对治疗和减轻自闭症症状的新方法很感兴趣，而崔医生和许医生已经提出了一个大胆的理论。我希望马库斯基金会医学研究奖能帮助他们的理论成为现实，并最终帮助改善自闭症儿童及其家人的生活。” 大脑与免疫的相互作用 十年来，Huh 和 Choi 一直在研究感染与自闭症之间的关系。他们的研究表明，发烧带来的有益影响可能源自感染期间免疫系统的分子变化，而不是体温升高本身。 他们在小鼠身上进行的研究表明，怀孕期间的母体感染会受到母体微生物群组成的调节，从而导致后代出现神经发育异常，导致类似自闭症的症状，例如社交能力受损。Huh 和 Choi 的实验室已经 追踪效果 IL-17a 是一种母体水平的免疫信号分子，它作用于发育中的胎儿脑细胞中的受体，导致大脑皮层中一个叫做 S1DZ 的区域过度活跃。 另一项研究他们证明了母体感染似乎如何促使后代在以后的生活中感染时产生更多的 IL-17a。 基于这些研究，2020 年 纸 阐明了自闭症环境中的发烧效应。这项研究表明，在子宫内因母体感染而出现自闭症症状的小鼠在感染后社交能力会有所改善——这一发现与人类的观察结果相似。科学家发现，这种影响取决于 IL-17a 的过度表达，在这种情况下，IL-17a 似乎可以平息受影响的大脑回路。当科学家将 IL-17a 直接注射到母亲在怀孕期间未受感染的患有自闭症样症状的小鼠大脑中时，这种治疗仍然能改善症状。 新的研究和样本 这项研究表明，通过额外提供 IL-17a 来模拟“发烧效应”可以对多种具有不同潜在原因的自闭症谱系障碍产生类似的治疗效果。但这项研究也留下了一些悬而未决的问题，在开发任何临床可行的治疗方法之前必须回答这些问题。IL-17a 究竟是如何导致小鼠症状缓解和行为改变的？发烧效应在人身上也以同样的方式起作用吗？ 在新的项目中，崔永元和许埈良希望详细解答这些问题。 崔说：“通过了解发烧效应背后的科学原理，了解症状改善背后的机制，我们可以获得足够的知识来模仿它，即使对于那些没有自然经历发烧效应的人也是如此。” Choi 和 Huh 将继续在小鼠身上开展研究，以期发现 IL-17a 和类似分子引发的分子、细胞和神经回路效应序列，从而提高社交能力并减少重复行为。他们还将深入研究为何暴露于母体感染的小鼠的免疫细胞会准备好产生 […]
研究：运动障碍 ALS 和认知障碍 FTLD 显示出强烈的分子重叠麻省理工学院新闻
从表面上看，运动障碍性肌萎缩侧索硬化症（ALS）（也称为卢伽雷氏病）和认知障碍额颞叶变性（FTLD）（额颞叶痴呆的基础）的表现方式截然不同。 此外，已知它们主要影响大脑的不同区域。 然而，多年来医生和科学家注意到了一些相似之处，并且 杂志上发表的一项新研究 细胞 研究表明，这些疾病在细胞和分子水平上有显着的重叠，揭示了可能产生适用于这两种疾病的治疗方法的潜在靶标。 这篇论文由麻省理工学院和梅奥诊所的科学家领导，追踪了 73 名被诊断患有 ALS、FTLD 或神经系统未受影响的捐献者死后大脑样本中运动皮层和前额皮质的 620,000 个细胞（涵盖 44 种不同细胞类型）的 RNA 表达模式。 “我们专注于两个大脑区域，我们预计这两个区域在两种疾病之间会受到不同的影响，”说 马诺利斯·凯利斯，该论文的共同高级作者，计算机科学教授，麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室的首席研究员。 “事实证明，在分子和细胞水平上，我们发现这两种疾病的变化几乎相同，并且影响了两个区域之间几乎相同的细胞类型子集。” 事实上，该研究最突出的发现之一表明，在这两种疾病中，最脆弱的神经元在它们表达的基因以及这些基因在每种疾病中的表达变化方面几乎是相同的。 “这些相似之处非常惊人，表明 ALS 的治疗方法也可能适用于 FTLD，反之亦然，”主要通讯作者说 米里亚姆·海曼，他是麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的大脑和认知科学副教授和研究员。 “我们的研究可以帮助指导可能对这两种疾病有效的治疗方案。” 海曼和凯利斯与共同资深作者 Veronique Belzil 合作，后者当时是佛罗里达州梅奥诊所的神经科学副教授，现任范德比尔特大学 ALS 研究中心主任。 该研究的另一个关键认识是，患有遗传性与散发性疾病的大脑捐赠者表现出类似的基因表达变化，尽管以前认为这些变化有不同的原因。 这表明类似的分子过程可能在疾病起源的下游出现问题。 “这些疾病的家族性（单基因）形式和散发性（多基因）形式之间的分子相似性表明，不同的病因学会趋同于共同的途径，”凯利斯说。 “这对于理解患者异质性以及更广泛地理解复杂和罕见疾病具有重要意义。” “几乎无法区分”的个人资料 研究发现，在观察受影响最严重的细胞时，这种重叠尤其明显。 在 ALS 中，已知会导致进行性瘫痪并最终死亡，大脑中最濒危的细胞是运动皮层第 5 层的上运动神经元 (UMN)。 与此同时，在行为变异型额颞叶痴呆 (bvFTD)（最常见的 FTLD 类型，其特征是人格和行为改变）中，最脆弱的神经元是纺锤形神经元或 von Economo 细胞，存在于额叶大脑区域的第 5 层。 这项新研究表明，虽然这些细胞在显微镜下看起来不同，并且在大脑回路中形成不同的连接，但它们在健康和疾病中的基因表达却惊人地相似。 […]
感觉伽马节律刺激如何清除阿尔茨海默氏症小鼠的淀粉样蛋白麻省理工学院新闻
麻省理工学院和其他地方的研究正在产生 越来越多的证据 伽马脑节律频率为 40 赫兹 (Hz) 的光闪烁和声音点击可以减少阿尔茨海默病 (AD) 的进展，并治疗人类志愿者和实验小鼠的症状。 在一个 新的开放获取研究 自然 麻省理工学院的研究人员利用这种疾病的小鼠模型揭示了可能有助于产生这些有益效果的关键机制：通过大脑的类淋巴系统清除淀粉样蛋白，这是 AD 病理学的标志，这是最近发现的与大脑平行的“管道”网络。血管。 “自从我们发布了我们的 第一个结果 2016年，人们问我它是如何运作的？ 为什么是 40Hz？ 为什么不选择其他频率呢？” 研究资深作者说 蔡立惠麻省理工学院 Picower 神经科学教授兼 Picower 学习与记忆研究所所长 大脑老化计划。 “这些确实是非常重要的问题，我们在实验室里非常努力地解决。” 这篇新论文描述了由 Mitch Murdock 博士 ’23 领导的一系列实验，当时他是麻省理工学院的大脑和认知科学博士生，结果表明，当感觉伽马刺激增加小鼠大脑中的 40Hz 功率和同步性时，会引发一种特定的反应。释放肽的神经元类型。 研究结果进一步表明，这些短蛋白质信号随后驱动特定过程，通过类淋巴系统促进淀粉样蛋白清除增加。 “我们还没有发生事件发生的确切顺序的线性图，”默多克说。默多克由蔡和合著者及合作者、麻省理工学院神经技术教授埃德·博伊登（Ed Boyden）共同监督，他是麻省理工学院的成员。麦戈文脑研究所和皮考尔研究所的附属成员。 “但我们的实验结果支持这种通过主要类淋巴途径的清除途径。” 从伽玛到类淋巴系统 因为 先前的研究 Tsai 和 Murdock 的团队表明，类淋巴系统是清除大脑废物的关键管道，并且可能受到大脑节律的调节，他们推测这可能有助于解释实验室之前的观察结果，即伽马感觉刺激会降低阿尔茨海默氏症模型小鼠的淀粉样蛋白水平。 通过使用“5XFAD”小鼠（对阿尔茨海默病进行基因建模），默多克和合著者首先复制了实验室先前的结果，即 40Hz 感觉刺激会增加大脑中 40Hz 神经元的活动并降低淀粉样蛋白水平。 然后他们开始测量流经类淋巴系统以带走废物的液体是否存在任何相关变化。 事实上，他们测量到接受感觉伽马刺激治疗的小鼠脑组织中的脑脊液与未经治疗的对照组相比有所增加。 […]