伦敦 – 武特里西兰是一种基因沉默药物，可显著减少转甲状腺素介导的疾病患者的全因死亡和复发性心血管事件。 淀粉样变性 HELIOS-B 试验中，研究人员正在研究一种用于治疗心肌病（ATTR-CM）的药物，这表明患有这种致命疾病的患者很快将可以使用第二类药物来减缓病情进展。
转甲状腺素蛋白淀粉样变性是由错误折叠的转甲状腺素蛋白引起的，这种蛋白以淀粉样纤维的形式在多个器官（包括心脏）中积聚，可导致心肌病、进行性 心脏衰竭，以及死亡。 氯苯那敏是首个获准治疗这种疾病的药物，它是一种转甲状腺素蛋白稳定剂，可以防止蛋白质错误折叠。
Tafamidis 自 2019 年起上市，但 vutrisiran 的作用机制不同。它是一种 RNA 干扰疗法，可抑制肝 TTR 信使 RNA，从而在淀粉样蛋白单体形成之前快速抑制致病蛋白。
英国伦敦大学学院国家淀粉样变性中心的医学博士玛丽安娜·丰塔纳 (Marianna Fontana) 表示：“到目前为止，我们只有 tafamidis。Vutrisiran 是一种重要的治疗方法，因为它具有完全不同的作用机制，这为我们在 tafamidis 治疗后病情进展的大部分患者提供了另一种选择。”她是 HELIOS-B 试验的首席研究员，并在 2024 年欧洲心脏病学会 (ESC) 大会上介绍了全部结果，该大会 同步出版 在 新英格兰医学杂志。
HELIOS-B 试验
在 HELIOS-B 试验中，655 名 ATTR-CM 患者随机接受皮下注射 25 毫克 vutrisiran 或安慰剂，每 12 周一次，最长 36 个月。基线时，40% 的研究参与者已经在服用他法米迪。
主要终点——全因死亡和复发性心血管事件（心血管住院或因心力衰竭紧急就诊）的综合结果——在 vutrisiran 组比安慰剂组低 28%（风险比 [HR]，0.72）。
丰塔纳解释说：“vutrisiran 的疗效在所有患者亚组中均有一致体现，包括基线时使用他法米迪的患者和未使用他法米迪的患者。”
该药物使接受 vutrisiran 单药治疗的患者的主要终点降低了 33%（HR，0.67），同时服用 tafamidis 的患者的主要终点降低了 21%（HR，0.79）。
此外，总人口的死亡率也显著减少（HR，0.69； 磷 =.04）。
她报告说，Vutrisiran 维持了功能能力、健康状况、生活质量和 NT-proBNP 水平（所有疾病进展的指标）。
早期疾病效果更佳
她表示，对于早期疾病患者来说，所有终点的影响都特别大，凸显了尽早开始最有效治疗的必要性。
丰塔纳表示：“Vutrisiran 在总体和单一治疗人群中对主要终点和所有次要终点均取得了统计学意义，并在当代患者群体中对心血管结果（包括死亡）和疾病进展表现出了显著且明确的益处。”
她指出，尽管尚未获得监管机构的批准，但“数据支持将 vutrisiran 作为 ATTR-CM 患者的新标准治疗方法、作为新诊断患者的一线治疗方法以及作为使用稳定剂后病情进展的患者的转换或附加疗法”。
这是首个用于治疗 ATTR-CM 的基因沉默类药物。“到目前为止，我们只有一种药物：转甲状腺素稳定剂。我们不知道当患者病情恶化时该怎么办，”Fontana 说道。
“对我来说，vutrisiran 是一线治疗选择，但它也是我们可以用来补充他法米迪的药物，或者在患者使用他法米迪后病情进展时换用。这些数据在所有亚组中都非常一致，临床医生可以根据这三种不同的情况选择这种药物，”她解释说。
这种药物似乎在疾病过程中尽早给药效果最好。而 vutrisiran 等抑制药物的优点之一是可以测量患者的转甲状腺素蛋白水平，以了解其效果如何。
“我们可以看到 TTR 水平下降。这非常有帮助，因为它表明这种药物正在发挥其应有的作用，”Fontana 说。
ATTR-CM 比以前认为的更为常见
“大约 10 到 15 年前，我们认为这是一种极其罕见的疾病。但成像技术的进步改变了我们的认识，”她解释道。
ATTR-CM 现已可以非侵入性诊断，并且可以筛查高风险人群。最新研究表明，该疾病影响约 6% 至 28% 的心力衰竭、射血分数保留和左心室肥大患者，以及 13% 至 16% 的转诊患者 经导管主动脉瓣植入术。
卡迪说：“这些病人很多都是我们诊所里的患者。”
Tafamidis 首次显示出降低全因死亡率和心血管住院率的效果 ATTR-ACT 试验，仅招募了 440 名患者。在过去的一年里，另一种 TTR 稳定剂 acoramidis 已经 已证实疗效 以获得类似的终点。
“这些试验令人印象深刻，因为它们只招募了几百名患者，但仍能显示出硬终点的明显减少，”她说。“现在我们有了 HELIOS-B，这是第一个在 ATTR-CM 中使用基因沉默药物的试验，这也表明它在死亡和心血管住院等主要硬心血管终点方面具有积极疗效。”
自引入 tafamidis 以来，ATTR-CM 患者的存活率有所提高。“在 tafamidis 试验中，安慰剂组的 30 个月存活率为 57%，而现在我们在短短 6 年内将这一比例提高到了 80% 以上，”Cuddy 报告说。“这对这种疾病来说是一个重大胜利。”
问题依然存在
仍有许多问题需要解决，例如稳定剂与消音器相比如何，以及联合治疗是否优于单一治疗。
Cuddy 解释说：“HELIOS-B 试验仅针对 600 名患者，因此我们只能将样本量缩小到非常小的亚组，而且该试验无法单独研究 tafamidis 亚组。”“我认为我们能从中得出的结论有限。已经接受治疗的患者 [part of] 与未接受治疗的人群有很大不同。我们可能会通过比较这些生存图表来推动它。”
“我们今天看到的令人信服的数据表明，早期治疗确实对这些患者有很大帮助。我们真的应该尽早发现这种疾病，以便我们能够尽早开始治疗，”她强调道。
针对这种疾病，还有几种其他类型的药物正在研发中，包括基因编辑和单克隆抗体。“淀粉样蛋白现在是一个令人兴奋的领域，我预计在未来几年里，它将继续令人兴奋不已，”卡迪说。
弗吉尼亚大学夏洛茨维尔分校心脏病学主任、美国心脏病学会副院长 Christopher Kramer 医学博士表示，HELIOS-B 是一次“各方面都非常积极的试验”。
“看到如此积极的试验很不寻常。死亡率、心力衰竭住院率、生活质量和运动持续时间都有所改善。看起来 vutrisiran 将成为 ATTR-CM 患者一种令人兴奋且急需的新疗法，”他说。
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2024-09-09 19:43:11