研究确定了预防脊髓损伤后自主神经功能障碍的药物靶点
为了应对压力或危险的刺激，脊髓中的神经细胞会激活不自主的自主反射，通常称为“战斗或逃跑”反应。 这些保护性反应会导致血压变化，并向血液中释放压力激素。通常，这些反应持续时间短且易于控制，但在脊髓受伤后，这种情况会发生变化。 该杂志首次发表一项研究 科学转化研究 确定一个可用药的细胞靶点，如果控制得当，可以预防或减轻自主神经功能障碍，并改善脊髓损伤患者的生活质量。 “我们发现，脊髓损伤后过度的、危及生命的自主神经反射与脊髓神经纤维的异常生长和重新布线有关。一种称为小胶质细胞的特定细胞类型控制着这种异常生长和重新布线，”通讯作者、俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心和医学院神经科学系教授兼系主任菲利普·波波维奇博士说。 “利用实验工具消耗小胶质细胞，我们发现可以防止神经异常生长，并预防脊髓损伤后的自主神经并发症，”波波维奇说，他也是俄亥俄州立大学贝尔福德脊髓损伤中心的执行主任。 这项研究使用了脊髓损伤小鼠模型。不过，俄亥俄州立大学行为医学研究所成员波波维奇表示，异常的、可能危及生命的自主神经反射也发生在其他动物和脊髓损伤患者身上。 自主神经功能障碍或“自主神经功能紊乱”是脊髓损伤患者的主要问题。 对于脊髓损伤的人和动物来说，通常无害的刺激，例如膀胱充盈，可能会抑制人体的免疫系统并导致血压不受控制的变化。 这会导致危及生命的并发症，包括心脏病发作、中风、代谢疾病和肺炎等严重感染。 目前尚无预防自主神经功能紊乱的治疗方法。 “我们认为这是一个重大发现，”第一作者 Faith Brennan 博士说，她在俄亥俄州立大学开始了这项研究，现在是安大略省金斯顿皇后大学的神经科学研究员。“虽然这是脊髓损伤的一个众所周知的后果，但研究主要集中在损伤如何影响控制自主神经功能的神经元。” 改善自主神经功能是脊髓损伤患者的首要任务。波波维奇说，限制脊髓损伤后自主神经功能障碍的影响将大大提高生活质量和预期寿命。 该研究的下一步将集中于识别控制小胶质细胞的特定神经元衍生信号，从而使它们重塑脊髓自主神经回路。 “确定这些机制将有助于设计新的、高度特异性的疗法来治疗脊髓损伤后的自主神经功能障碍。它还可以帮助治疗自主神经功能障碍引起的其他神经系统并发症，包括多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、中风和创伤性脑损伤，”波波维奇说。 这项研究得到了美国国立卫生研究院、雷·W·波普尔顿基金会、克雷格·H·尼尔森基金会和生命之翼脊柱研究基金会的支持。 来源： 俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心 2024-06-13 03:26:00 1718250810 #研究确定了预防脊髓损伤后自主神经功能障碍的药物靶点
研究发现 Plexin-B1 可能是治疗阿尔茨海默病的关键，可增强神经胶质细胞反应
最近发表在期刊上的一项研究 自然神经科学 发现 Plexin-B1 是由 PLXNB1调节阿尔茨海默病（AD）中斑块周围神经胶质网的激活。 AD 是一项重大的医学挑战，因为目前尚无有效的治疗方法。虽然淀粉样斑块是 AD 病理学的标志，但驱动淀粉样β蛋白 (Aβ) 沉积、清除和斑块压实的因素尚不清楚。最近的研究揭示了小胶质细胞吞噬和处理 Aβ 的过程。 学习： Plexin-B1 调节斑块周围神经胶质网中的细胞距离，影响阿尔茨海默病中的神经胶质活化和淀粉样蛋白压实. 图片来源：Juan Gaertner / Shutterstock 小胶质细胞的吞噬活性促进斑块压缩，限制健康神经元与斑块的接触。此外，小胶质细胞覆盖斑块可作为屏障，限制神经突与神经毒性原纤维 Aβ 热点的接触。淀粉样斑块也被反应性星形胶质细胞包围。因此，小胶质细胞和反应性星形胶质细胞与 Aβ 和彼此密切相互作用，形成斑块周围胶质网。 Plexin-B1 是一种轴突导向受体；plexins 及其同源配体介导发育、癌症和成人生理过程中的细胞间通讯。此前，作者将 plexin-B1 确定为晚发型 AD 子网络中的枢纽基因。此外，其他研究也独立地将 plexin-B1 与 AD 病理生理学联系起来；然而，功能性 活 缺乏数据。 研究与发现 在本研究中，研究人员调查了 plexin-B1 在 AD 中的功能意义。他们探索了基因表达数据库，发现 plexin-B1 主要在人类和小鼠中枢神经系统 (CNS) 的星形胶质细胞中表达。RNAscope 现场 对六个月大的 AD 淀粉样变性小鼠模型的脑切片进行了杂交和免疫荧光分析（APP/PS1 老鼠）。 高密度 […]
关于运动如何帮助预防或减缓衰老过程中认知能力下降的新见解
新研究发表于 老化细胞 深入了解运动如何有助于预防或减缓衰老过程中的认知能力下降。 在这项研究中，研究人员评估了小鼠大脑中单个细胞的基因表达。 研究小组发现，运动对小胶质细胞的基因表达有显着影响，小胶质细胞是支持大脑功能的中枢神经系统的免疫细胞。 具体来说，该小组发现运动可以将衰老小胶质细胞的基因表达模式恢复到年轻小胶质细胞中看到的模式。 消耗小胶质细胞的治疗表明，运动对大脑海马体（涉及记忆、学习和情感的区域）新神经元形成的刺激作用需要这些细胞。 科学家们还发现，让小鼠接触跑步轮可以防止和/或减少衰老过程中海马体中 T 细胞的存在。 这些免疫细胞在年轻时通常不会在大脑中发现，但它们会随着年龄的增长而增加。 我们对体力活动在多大程度上恢复活力和改变大脑内免疫细胞的组成感到惊讶和兴奋，特别是它能够逆转衰老的负面影响。 它强调了标准化和促进获得定制锻炼计划的重要性。 我们的研究结果应该有助于不同行业为希望保持或提高身体和心理能力的老年人设计干预措施。” Jana Vukovic，博士，澳大利亚昆士兰大学通讯作者 来源： 期刊参考： 肖凯，S.， 等人。 (2024) 运动可以使小胶质细胞恢复活力并逆转老年雌性小鼠大脑中 T 细胞的积累。 老化细胞。 doi.org/10.1111/acel.14172。 2024-05-15 19:53:00 1715803241 #关于运动如何帮助预防或减缓衰老过程中认知能力下降的新见解
解锁胶质母细胞瘤的免疫抑制机制
Wistar 研究所助理教授 Filippo Veglia 博士及其团队发现了胶质母细胞瘤的关键机制： 严重且往往致命的脑癌 -； 抑制免疫系统，使肿瘤能够不受身体防御的阻碍而生长。 该实验室的发现发表在杂志上的论文“葡萄糖驱动的组蛋白乳酰化促进胶质母细胞瘤中单核细胞衍生巨噬细胞的免疫抑制活性” 免疫。 我们的研究表明，如果充分了解癌症自我保护的细胞机制，就可以非常有效地对抗这种疾病。 我期待着未来对胶质母细胞瘤中代谢驱动的免疫抑制机制的研究，我希望我们能够继续了解如何最好地理解和对抗这种癌症。” Filippo Veglia 博士，Wistar 研究所助理教授 到目前为止，人们对单核细胞源性巨噬细胞和小胶质细胞如何在胶质母细胞瘤中创建免疫抑制肿瘤微环境知之甚少。 Veglia 实验室研究了胶质母细胞瘤免疫抑制的细胞“方式”，并发现，随着胶质母细胞瘤的进展，单核细胞衍生的巨噬细胞的数量超过了小胶质细胞。 这表明单核细胞衍生的巨噬细胞最终成为肿瘤微环境中的大多数，有利于癌症逃避免疫反应的目标。 事实上，在临床前模型和患者中，单核细胞来源的巨噬细胞（而不是小胶质细胞）阻断了 T 细胞（破坏肿瘤细胞的免疫细胞）的活性。 研究小组在评估人为减少单核细胞来源的巨噬细胞数量的胶质母细胞瘤临床前模型时证实了这一发现。 正如研究小组预期的那样，肿瘤微环境中恶意巨噬细胞较少的模型相对于标准胶质母细胞瘤模型显示出更好的结果。 胶质母细胞瘤占所有起源于大脑的恶性肿瘤的一半以上，诊断出该癌症的患者的预后相当差：只有 25% 的胶质母细胞瘤诊断患者能够存活超过一年。 胶质母细胞瘤本质上是危险的，因为它位于大脑中，并且其免疫抑制肿瘤微环境，这使得胶质母细胞瘤对有希望的免疫疗法产生耐药性。 通过对巨噬细胞（例如单核细胞衍生的巨噬细胞和小胶质细胞）等某些免疫细胞进行编程，使其工作于-； 而不是反对-； 在肿瘤中，胶质母细胞瘤为自身营造了一个肿瘤微环境，使癌症能够在逃避抗癌免疫反应的同时积极生长。 在确认了单核细胞衍生的巨噬细胞的作用后，Veglia 实验室随后试图了解与癌症相关的免疫细胞是如何对抗免疫系统的。 他们对相关的巨噬细胞进行了测序，以了解这些细胞是否具有任何异常的基因表达模式，这些模式可能表明哪些基因可能在免疫抑制中发挥作用，他们还研究了巨噬细胞的代谢模式，以了解巨噬细胞的非标准表达模式。基因表达可能与新陈代谢有关。 该团队的双基因表达和代谢分析引导他们进行葡萄糖代谢。 通过一系列测试，Veglia 实验室能够确定单核细胞来源的巨噬细胞具有增强的葡萄糖代谢和表达 过剩1葡萄糖（一种关键代谢化合物）的主要转运蛋白，通过释放白细胞介素 10 (IL-10) 来阻断 T 细胞的功能。 研究小组证明，胶质母细胞瘤扰乱这些巨噬细胞中的葡萄糖代谢诱导了它们的免疫抑制活性。 研究小组发现了巨噬细胞的关键 葡萄糖代谢驱动的免疫抑制效力在于称为“组蛋白乳酰化”的过程。 组蛋白是基因组中的结构蛋白，在基因 – 中发挥关键作用； 喜欢 白细胞介素10 -; 是在哪些上下文中表达的。 作为快速葡萄糖代谢细胞，单核细胞衍生的巨噬细胞产生乳酸，这是葡萄糖代谢的副产品。 […]
饮食对肠道细菌的影响为帕金森病的治疗提供了新线索
最近 Npj 帕金森病 这项研究调查了饮食与肠道微生物组组成之间的关联，旨在确定影响帕金森病 (PD) 患者的功能途径。 学习： 帕金森病患者的饮食和肠道微生物组。 图片来源：Chinnapong / Shutterstock.com 饮食和帕金森病风险 PD是与衰老相关的最常见的神经退行性疾病之一。 与 PD 相关的一些常见症状包括进行性运动障碍以及非运动症状，例如胃肠道 (GI) 功能障碍、抑郁、便秘和认知障碍。 特定的非运动症状可能在临床诊断前几十年就出现在前驱阶段。 先前的研究表明，饮食在帕金森病的发病和进展中起着至关重要的作用。 例如，坚持以替代地中海饮食评分 (aMED) 和替代健康饮食指数 (AHEI) 衡量的高质量饮食的人患帕金森病的风险较低，而健康饮食指数 (HEI) —2015 得分较低的人患 PD 的风险较低。与 PD 患者的慢性便秘和嗅觉减退有关。 此前，认知障碍与低纤维摄入量之间存在相关性。 此外，许多在相对年轻的年龄被诊断出患有帕金森病的患者报告说，他们有更多的糖摄入习惯。 不良饮食和衰老会改变肠道微生物群的组成，其中有益细菌的浓度降低，有害细菌的浓度增加。 肠道微生物组必需营养素合成不足和毒素水平升高可能导致神经退行性变和神经炎症。 PD 患者通常表现出较低水平的推定短链脂肪酸 (SCFA) 产生细菌，例如 粪球菌属 和 丁酸球菌， 也 更高水平的 阿克曼西亚， 促炎细菌。 重要的是，SCFA 具有抗炎特性，可影响肠神经系统、调节中枢神经系统炎症并支持正常小胶质细胞发育。 迄今为止，很少有研究探讨饮食在帕金森病发生和进展中的作用。 因此，需要进行更多研究来探索这种关系，并最终利用这些发现来制定合适的干预措施来缓解帕金森病的胃肠道症状。 关于该研究 目前的研究调查了帕金森病患者的饮食与肠道微生物多样性、组成、丰度及其预测的宏基因组之间的关联。 为此，我们对帕金森病环境与基因 (PEG) […]
研究人员发现了一种有前途的方法来去除阿尔茨海默病中的淀粉样斑块
阿尔茨海默病始于一种称为β淀粉样蛋白的粘性蛋白，它在大脑中积聚成斑块，引发一系列事件，导致大脑萎缩和认知能力下降。 新一代阿尔茨海默病药物——； 第一个被证明可以改变病程的-； 通过标记淀粉样蛋白以供大脑免疫细胞清除来发挥作用。 现在，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种不同的、有前途的方法来去除有害斑块：直接动员免疫细胞消耗它们。 4 月 3 日发表在《 科学转化医学研究人员表明，用抗体激活称为小胶质细胞的免疫细胞可以减少大脑中的淀粉样斑块，并减轻患有阿尔茨海默病样疾病的小鼠的行为异常。 这种方法的影响可能不仅仅局限于阿尔茨海默病。 脑蛋白的有毒团块是许多神经退行性疾病的特征，包括帕金森病、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和亨廷顿舞蹈病。 受到研究结果的鼓舞，研究人员正在探索其他潜在的免疫疗法（利用免疫系统的药物），以清除大脑中被认为会促进其他疾病的垃圾蛋白。 该研究的资深作者、Robert Rock Belliveau 医学博士 Marco Colonna 解释说：“通过普遍激活小胶质细胞，我们的抗体可以清除小鼠体内的淀粉样蛋白斑块，并且有可能清除其他神经退行性疾病（包括帕金森氏病）中的其他破坏性蛋白质。”医学博士，病理学教授。 小胶质细胞围绕斑块形成屏障，控制破坏性蛋白质的扩散。 它们还可以吞噬并破坏斑块蛋白，但在阿尔茨海默病中它们通常不会。 它们的被动性可能来自一种称为 APOE 的蛋白质，它是淀粉样斑块的组成部分。 该研究的共同第一作者 Yun Chen 解释说，斑块中的 APOE 蛋白与斑块周围小胶质细胞上的受体 LILRB4 结合，使它们失活。 由于尚不清楚的原因，研究人员发现，在患有阿尔茨海默病的小鼠和人中，斑块周围的小胶质细胞会产生 LILRB4 并将其定位在细胞表面，这会抑制它们在与 APOE 结合后控制破坏性斑块形成的能力。 另一位共同第一作者侯金超博士（现为中国浙江省浙江大学医学院附属儿童医院的一名教员）用一种自制抗体治疗大脑中存在β淀粉样蛋白斑块的小鼠，该抗体可阻止 APOE 与LLRB4。 在与华盛顿大学马林克罗特放射学研究所放射学教授 Yongjian Liu 博士合作确认抗体到达大脑后，研究人员发现激活的小胶质细胞能够吞噬并清除淀粉样蛋白斑块。 清除小鼠的β淀粉样蛋白斑块也可以减轻冒险行为。 患有 AD 的人可能缺乏对过去经历的记忆来指导他们的决定。 他们可能会从事危险行为，从而容易成为欺诈或财务滥用的受害者。 用抗体治疗小鼠以清除斑块，有望改变小鼠的行为。 大脑中形成β淀粉样蛋白斑块后，另一种大脑蛋白质-； τ-； […]
研究指出 APOE4 对脂质的有害影响
北卡罗来纳大学医学院研究员 Sarah Cohen 博士和 Cohen 实验室前博士生 Ian Windham 有了关于载脂蛋白 E (APOE) 的新发现，载脂蛋白 E (APOE) 是晚发性阿尔茨海默病的最大遗传风险因素。 从父母那里继承了 APOE4 基因变异的老年人，患迟发性神经退行性疾病的风险要高出两到三倍。 如果研究人员能够更好地了解 APOE4 如何影响脑细胞，可能会帮助他们设计有效的治疗方法并针对导致疾病风险增加的机制。 Cohen 和 Windham 进行了一项为期五年的极其彻底的研究，以更好地理解和可视化 APOE4、阿尔茨海默病和大脑中称为脂质的脂肪分子之间的关系。 “我们发现，当 APOE4 围绕脂质储存中心时，被称为星形胶质细胞的脑细胞更容易受到损伤，甚至可能出现功能障碍，”细胞生物学和生理学助理教授、发表在《自然》杂志上的论文的资深作者 Cohen 说。 细胞生物学杂志。 “这种机制可以解释为什么 APOE4 在细胞水平上会增加患阿尔茨海默病的风险。” 脂质在大脑中的作用 大脑干物质的百分之六十由脂质组成，脂质在大脑中发挥着重要作用，例如储存细胞能量和形成髓磷脂（包围和隔离神经元的物质）。 脂质存在于星形胶质细胞内称为脂滴的专门脂肪储存室中。 尽管脂质可能很有帮助，但如果条件合适，它们也可能变得有毒。 当兴奋或压力时，神经元会向环境中释放有毒脂质。 星形胶质细胞的任务是清理自由漂浮的有毒脂质并防止它们在大脑中积聚。 如果星形胶质细胞以任何方式受损或功能失调，它们就无法履行其清洁职责。 因此，其他被称为小胶质细胞的脑细胞也无法清除大脑中的β淀粉样蛋白斑块，而β淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病的另一个驱动因素。 实时查看 APOE APOE 由星形胶质细胞产生。 就像出租车或优步一样，这种蛋白质负责监督大脑细胞类型之间脂质的释放和运输。 温德姆和科恩想了解星形胶质细胞中的脂质到底发生了什么。 温德姆领导了这项工作，创建了一个标记和标签系统，使他们能够在显微镜下看到星形胶质细胞的内部活动。 用绿色荧光蛋白标记 APOE 使我们能够看到 APOE 在活细胞内的不同位置。” […]