阿尔茨海默病始于一种称为β淀粉样蛋白的粘性蛋白，它在大脑中积聚成斑块，引发一系列事件，导致大脑萎缩和认知能力下降。 新一代阿尔茨海默病药物——； 第一个被证明可以改变病程的-； 通过标记淀粉样蛋白以供大脑免疫细胞清除来发挥作用。
现在，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种不同的、有前途的方法来去除有害斑块：直接动员免疫细胞消耗它们。
4 月 3 日发表在《 科学转化医学研究人员表明，用抗体激活称为小胶质细胞的免疫细胞可以减少大脑中的淀粉样斑块，并减轻患有阿尔茨海默病样疾病的小鼠的行为异常。
这种方法的影响可能不仅仅局限于阿尔茨海默病。 脑蛋白的有毒团块是许多神经退行性疾病的特征，包括帕金森病、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和亨廷顿舞蹈病。 受到研究结果的鼓舞，研究人员正在探索其他潜在的免疫疗法（利用免疫系统的药物），以清除大脑中被认为会促进其他疾病的垃圾蛋白。
该研究的资深作者、Robert Rock Belliveau 医学博士 Marco Colonna 解释说：“通过普遍激活小胶质细胞，我们的抗体可以清除小鼠体内的淀粉样蛋白斑块，并且有可能清除其他神经退行性疾病（包括帕金森氏病）中的其他破坏性蛋白质。”医学博士，病理学教授。
小胶质细胞围绕斑块形成屏障，控制破坏性蛋白质的扩散。 它们还可以吞噬并破坏斑块蛋白，但在阿尔茨海默病中它们通常不会。 它们的被动性可能来自一种称为 APOE 的蛋白质，它是淀粉样斑块的组成部分。 该研究的共同第一作者 Yun Chen 解释说，斑块中的 APOE 蛋白与斑块周围小胶质细胞上的受体 LILRB4 结合，使它们失活。
由于尚不清楚的原因，研究人员发现，在患有阿尔茨海默病的小鼠和人中，斑块周围的小胶质细胞会产生 LILRB4 并将其定位在细胞表面，这会抑制它们在与 APOE 结合后控制破坏性斑块形成的能力。 另一位共同第一作者侯金超博士（现为中国浙江省浙江大学医学院附属儿童医院的一名教员）用一种自制抗体治疗大脑中存在β淀粉样蛋白斑块的小鼠，该抗体可阻止 APOE 与LLRB4。 在与华盛顿大学马林克罗特放射学研究所放射学教授 Yongjian Liu 博士合作确认抗体到达大脑后，研究人员发现激活的小胶质细胞能够吞噬并清除淀粉样蛋白斑块。
清除小鼠的β淀粉样蛋白斑块也可以减轻冒险行为。 患有 AD 的人可能缺乏对过去经历的记忆来指导他们的决定。 他们可能会从事危险行为，从而容易成为欺诈或财务滥用的受害者。 用抗体治疗小鼠以清除斑块，有望改变小鼠的行为。
大脑中形成β淀粉样蛋白斑块后，另一种大脑蛋白质-； τ-； 神经元内部纠缠在一起。 在疾病的第二阶段，神经元死亡并出现认知症状。 Chen 解释说，在 AD 患者的后期阶段，LILRB4 和 APOE 水平较高。 阻止蛋白质相互作用和激活小胶质细胞可能会改变疾病的后期阶段。 在未来的研究中，研究人员将在具有 tau 缠结的小鼠中测试该抗体。
直接针对淀粉样斑块的药物可能会引起潜在的严重副作用。 在阿尔茨海默氏症患者中，淀粉样蛋白积聚在大脑动脉壁以及脑组织的其他部分。 去除脑血管中的斑块会引起肿胀和出血，这种副作用称为 ARIA。 这种副作用在一些接受 Lecanemab 治疗的患者中出现，Lecanemab 是一种经美国食品和药物管理局批准用于治疗阿尔茨海默病的药物。 这项研究中使用的小鼠血管上缺乏淀粉样斑块，因此研究人员无法评估去除血管斑块后会发生什么。
他们正在使用不同的鼠标模型 -； 脑动脉上确实有斑块的一种——； 了解这种新方法是否也存在 ARIA 风险。
Lecanemab作为第一个能够改变疾病进程的治疗性抗体，证实了β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病进展中的重要性。 它为开发其他免疫疗法开辟了新的机会，这些疗法使用不同的方法从大脑中去除有害蛋白质。”
David Holtzman，医学博士，Barbara Burton 和 Reuben M. Morriss III 神经病学杰出教授
来源：
期刊参考：
侯杰， 等人。 (2024) 抗体介导的人小胶质细胞白细胞 Ig 样受体 B4 的靶向可减轻小鼠模型中的淀粉样蛋白病理。 科学转化医学。 doi.org/10.1126/scitranslmed.adj9052。
2024-04-03 19:06:00
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#研究人员发现了一种有前途的方法来去除阿尔茨海默病中的淀粉样斑块
