什么是“免疫自我”？这个概念如何有利于免疫学研究？
在一个 最近的观点回顾研究人员试图整理和讨论有关“免疫自身”概念的科学知识，并使用原始 T 细胞检测、九种长氨基病原体衍生肽和人类蛋白质组来尝试定义这个经常被引用但迄今为止模糊的概念。 鉴于自我相似性在越来越多的免疫学领域中的核心作用，这篇综述强调了在理解支撑适应性免疫反应的机制方面的科学进展以及阻碍自相似性评估和定义的挑战。 学习： 自我之旅：免疫自我的模糊定义及其实际意义。 图片来源：Corona Borealis Studio / Shutterstock 该综述总结了自 1949 年提出以来免疫自身的演变、适应性免疫识别的作用及其运作模式，以及 T 细胞库的功能及其发展。 它还进一步涉及免疫自身的时空变异性以及这种变异性如何导致一些免疫学研究中结果显着不一致。 最后，该综述提出了标准化和增强相似性测量的方法，如果成功，可以极大地改善免疫学研究的发展。 免疫自我的概念是什么？几十年来它是如何演变的？ 这导致了“免疫自我”概念的提出，该概念假设自相似性是免疫识别的基本决定因素。 免疫自我概念及其姐妹自我非我理论由弗兰克·麦克法兰·伯内特 (Frank MacFarlane Burnet) 于 1949 年首次提出，几十年来已经得到了显着的发展。 最初是由 Medawar 早期移植实验的观察、Nils K. Jerne（1974 年；本征行为理论）、Polly Matzinger（1994 年；危险理论）以及最近由 Waldmann、Mitchison 和 Janeway 独立进行的研究的证据所推动。免疫自我概念从“所有身体元素都是自我，外来元素是非自我”到最近的“感染性非自我（外来的，通常有害）与非感染性自我（安全）元素”。 该概念的使用及其定义中的挑战的实例 据观察，与自肽的相似程度会影响适应性免疫反应的强度。 这一观察结果现在被积极利用来改善各个免疫学领域的研究成果，例如癌症免疫治疗、疫苗开发和自身免疫性疾病。 1. 癌症免疫疗法——突变的癌症肽具有与正常体细胞不同的序列。 自相似程度已被证明可以确定这些癌细胞是否被识别为有害（低自相似性）或仍然被免疫系统掩盖（高自相似性）。 新抗原疫苗（癌症免疫疗法）当前的目标是识别自相似性低的突变肽，并将其选择性地呈现给免疫系统，从而触发后者帮助消灭癌症。 2. 疫苗开发——以类似的方式，“与我们自身蛋白质相似的病原体相关肽不太可能成为免疫系统的目标。” 设计有助于适应性免疫系统将通常不可见（高自相似性）的致病肽识别为外源的疫苗元件，使研究人员和临床医生能够在对抗疾病的战争中招募人类的自然防御能力，而不是仅仅依赖治疗干预，后者可能引发自身免疫反应。 3.病原体引发的自身免疫性疾病——在某些情况下，与人类肽具有高度自相似性的病原体有时可以被识别为既有害又自身。 这反过来又促使适应性免疫系统瞄准病原体进行破坏，同时也瞄准类似的安全体细胞肽，从而导致表现出的自身免疫副作用。 不幸的是，尽管经过多年的研究和无数引用免疫自我概念，但该概念的标准定义仍然难以捉摸。 普拉多在最近的免疫学文献中至少确定了五个自我定义。 讽刺的是，尽管经过数十年的修改，伯内特最初的“遗传”自我概念仍然是最常用的。 […]
维生素 D 可以改善癌症免疫治疗吗？
黄色软壳D-维生素胶囊。 盖蒂 无论是通过阳光还是通过胶囊，每个人每天摄入维生素 D 都很重要。众所周知，这种必需维生素可以帮助身体吸收钙，而钙是健康骨骼和牙齿的基础。 新的研究表明，这种营养素可能具有另一个未知的好处：帮助身体对抗癌症。 临床前发现 发表在期刊上 科学 表明维生素 D 的摄入量可以通过肠道影响免疫系统； 反过来，这可以改善对一类称为检查点抑制剂的癌症免疫疗法的抗肿瘤反应。 检查点抑制剂和肠道微生物组 这项研究的核心是肠道微生物组、免疫系统和癌症之间模糊但不断澄清的轴心。 在过去的二十年里，肠道微生物组（生活在我们胃、肠和结肠中的数万亿微生物）与 免疫系统。 研究人员指出，微生物群的变化可以影响结肠以外癌症的发生和进展，包括 乳腺癌和肝癌。 微生物组也可能是改善检查点抑制剂的重要因素，检查点抑制剂是一种基于抗体的免疫疗法，用于治疗多种类型的癌症。 一些 肠道细菌 小鼠体内的菌株被发现可以改善对检查点抑制剂的抗肿瘤反应。 服用 抗生素，它会损害肠道菌群，也与对该抑制剂治疗的较差反应有关； 口服补充剂可以恢复接受抗生素治疗的小鼠的这些反应。 此外，研究还发现 黑色素瘤患者 对 PD-1 检查点抑制剂有反应的人往往拥有更多“好”细菌； 无反应者肠道菌群失衡，这与免疫细胞活性受损有关。 总而言之，这些发现表明肠道和肠道之间存在着复杂的相互作用。 免疫途径 检查点抑制剂的影响。 通过补充剂、饮食或其他方式针对微生物组，有可能显着改善接受这种疗法的患者的治疗结果。 我们对维生素 D 的了解 伦敦弗朗西斯·克里克研究所的研究人员在他们的工作中研究了肠道微生物群及其通过维生素 D 对抗癌免疫的影响之间的联系。 大多数人都熟悉维生素 D 及其对骨骼的影响。 维生素D，也称为骨化醇，是一种脂溶性营养素，可促进钙的吸收。 该营养素有两种形式：维生素 D3 和维生素 D2。 皮肤通过接触阳光中的紫外线 B 可以产生维生素 D3。 这种营养素也天然存在于动物源性食品中，包括鲑鱼和金枪鱼等多脂鱼类。 […]
检查点抑制剂基本指南
一名妇女在医院接受静脉注射。 盖蒂 本文是正在进行的关于新型癌症进展的系列文章的一部分，其中包括免疫疗法，例如 CAR-T疗法 和 检查点抑制剂。 未来的文章将继续揭开检查点抑制剂的神秘面纱，并探索扩大该领域的最新研究。 在 2011年3月，一项新的癌症进展突然成为人们关注的焦点。 这种药物被称为 检查点抑制剂，从化疗和其他标准癌症治疗中脱颖而出。 这种免疫疗法不是直接针对癌细胞，而是增强免疫系统对抗肿瘤的先天能力。 初步临床试验表明，该疗法可以提高患有最致命的皮肤癌之一——不可切除或转移性黑色素瘤的患者的总体生存率和死亡风险。 如今，检查点抑制剂的研究分支已远远超出了黑色素瘤的范围。 科学家们正在探索更多有关该疗法的信息，特别是与其他癌症疗法一起使用时。 尽管了解检查点抑制剂的过程可能会很艰巨，但本文可以指导您完成第一步。 后续文章将进一步深入研究特定的检查点抑制剂和其他最新发现。 什么是检查点抑制剂？ 检查点抑制剂（ICIs）是一种基于抗体的抗癌药物。 这些输液含有针对称为免疫检查点的特定蛋白质的抗体。 通常，免疫系统依靠检查点蛋白来关闭过度活跃的白细胞 T 细胞。 这种机制对于保护身体、防止兴奋性 T 细胞损害健康组织至关重要。 然而，癌细胞利用这些检查点来谋取自身利益。 通过与这些检查点结合，癌细胞会关闭T细胞，否则这些T细胞会反过来攻击它们，从而使它们不受限制地繁殖。 抑制剂药物可以释放对这些 T 细胞的生物限制。 大多数抑制剂旨在先于癌细胞与 T 细胞检查点蛋白结合； 一些抑制剂反而与癌细胞上的检查点配体结合。 不管怎样，这些相互作用都会阻止癌细胞沉默 T 细胞。 然后 T 细胞可以自由激活并消除肿瘤。 检查点抑制剂可治疗哪些癌症？ 检查点抑制剂首先被批准用于晚期皮肤癌。 现在，这些药物可以治疗超过 25 种实体瘤。 该列表包括： 膀胱癌 乳腺癌 结肠癌和直肠癌 肾癌 肝癌 非小细胞肺癌 黑色素瘤 胰腺癌 […]
在肿瘤模型中使用颗粒结合细胞因子安全地增强免疫治疗
“当体内存在肿瘤时，癌细胞就会使体内的免疫细胞失活，”研究共同负责人、化学工程副教授童荣博士解释道。 “ FDA 批准的检查点阻断抗体有助于‘解除肿瘤对免疫细胞的刹车’，而细胞因子分子‘踩油门’以启动免疫系统并让免疫细胞大军对抗癌细胞。 这两种方法共同作用来激活免疫细胞。” 根据弗吉尼亚理工大学团队引用的美国癌症协会统计数据，仅去年一年，美国就有超过 60 万人死于癌症。 目前的癌症治疗，例如化疗，无法区分健康细胞和癌细胞。 当癌症患者接受化疗时，治疗会攻击他们体内的所有细胞，这可能会导致脱发和疲劳等副作用。 刺激身体的免疫系统攻击肿瘤是治疗癌症的一种有前途的替代方法。 尽管免疫检查点阻断 (ICB) 疗法已被证明可以在临床上对多种癌症提供长期缓解，但作者指出，“……它对许多免疫细胞浸润不良的肿瘤（称为免疫细胞）无效”。排除或免疫冷肿瘤。 人们一直在积极寻求能够引发先天性和适应性免疫反应的联合免疫疗法来治疗免疫冷肿瘤。” 细胞因子是免疫刺激剂，有可能用于增强这些肿瘤的免疫治疗。 细胞因子是小蛋白质分子，充当细胞间生化信使，由人体免疫细胞释放以协调其反应。 作者表示：“促炎细胞因子，如 IL-2 和 IL-12，可以刺激先天性和适应性免疫细胞，并可以通过放大和协调免疫细胞反应来与其他免疫疗法产生协同作用，以克服免疫抑制性肿瘤微环境 (TME)。” 然而，利用细胞因子进行抗癌治疗具有挑战性。 虽然细胞因子的传递可以启动肿瘤中的免疫细胞，但过度刺激健康细胞可能会导致严重的副作用。 （站立者，左起）童荣，化学工程系副教授； Wenjun “Rebecca” Cai，材料科学与工程副教授； 张恩瑜； 和子玉霍聚集在牛立前（坐）周围，牛立前正在使用用于分析肿瘤细胞因子水平的 Luminex 200 机器。 [Photo by Hailey Wade for Virginia Tech.]Tong、Cai和同事希望在杀死体内癌细胞和保护健康细胞之间找到平衡。 “科学家不久前确定细胞因子可用于激活和对抗肿瘤，但他们不知道如何将它们定位在肿瘤内部，同时又不向身体其他部位暴露毒性，”童说。 “化学工程师可以从工程方法来看待这一问题，并利用他们的知识来帮助完善和提高细胞因子的有效性，以便它们能够在体内有效地发挥作用。” Tong 表示：“我们的策略不仅可以最大限度地减少细胞因子对健康细胞造成的伤害，还可以延长细胞因子在肿瘤内的保留时间。 这有助于促进免疫细胞的招募以进行有针对性的肿瘤攻击。” 该团队进一步报告说，“4T1 乳腺肿瘤模型中的再挑战研究表明，我们的联合疗法产生了持久的抗肿瘤免疫记忆，以控制播散性转移。” 请注意，选择此处研究的同基因小鼠肿瘤模型（4T1 和 B16F10）是因为它们对 ICB 抗体治疗具有抵抗力。” 4T1是乳腺癌小鼠模型，B16f10是黑色素瘤模型。 研究人员希望，它们对免疫疗法的影响是朝着对健康细胞无害的癌症治疗方法迈进的一部分。 他们表示：“鉴于 […]
抗生素确定的新型癌症免疫疗法的靶点
免疫检查点抑制剂是最常用的免疫疗法。 它们的工作原理是识别和阻断癌细胞用来躲避免疫系统的蛋白质。 然而，没有这些蛋白质的癌细胞会使用不同的方式来隐藏。 由于患有这些癌症的患者对免疫检查点抑制剂没有反应，研究人员正在寻找新的方法来开发针对不同靶点的免疫疗法。 现在，大阪大学的研究人员发现，四环素抗生素可以帮助免疫系统以不同于当前免疫疗法的方式发现癌细胞。 四环素抗生素多年来一直用于治疗传染病患者。 现在，这些老药可能为目前几乎没有治疗选择的癌症患者指明新的免疫疗法之路。 研究人员写道：“包括免疫检查点抑制剂在内的癌症免疫疗法仅对有限的癌症患者有效。” “因此，新型癌症免疫疗法的开发是值得期待的。 在初步研究中，我们证明四环素增强了 T 细胞反应。 因此，我们在此研究了四环素对人外周 T 细胞、小鼠模型和非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者肺肿瘤组织的抗肿瘤 T 细胞反应的功效，重点关注 T 细胞中的信号通路。细胞。” 研究人员调查了肺癌患者血液和肿瘤组织中的四环素抗生素米诺环素。 研究人员指出：“通过使用双特异性 T 细胞接合器 (BiTE) 技术（BiTE 测定系统）评估了外周和肺部肿瘤浸润的人类 T 细胞对肿瘤细胞的细胞毒性。” “使用 BiTE 检测系统检查了四环素对健康捐献者外周血中 T 细胞和 NSCLC 患者肿瘤组织的影响，并与抗程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抗体纳武单抗 (nivolumab) 进行比较。 通过流式细胞术、ELISA 和 qRT-PCR 分析 T 细胞信号分子。 为了研究四环素的体内抗肿瘤作用，在存在或不存在抗小鼠 CD8 抑制剂的情况下，对移植有鼠肿瘤细胞系的 BALB/c 小鼠口服四环素。” 主要作者 Mari […]
衰老改变成纤维细胞促进胰腺癌生长
约翰·霍普金斯大学金梅尔癌症中心和约翰·霍普金斯大学布隆伯格公立学院的研究人员领导的一项研究表明，由于胰腺中称为成纤维细胞的细胞发生与年龄相关的变化，老年人患胰腺癌的风险可能更大，并且预后较差。健康与彭博~金梅尔癌症免疫治疗研究所。 该研究于 2 月 8 日在线发表于 癌症研究提供了为什么胰腺癌在老年人中更常见且更具侵袭性的线索。 它还可能帮助科学家为这种难以治疗的癌症开发新的治疗方法。 研究表明，衰老会改变成纤维细胞，使它们能够促进胰腺癌肿瘤的生长。 老成纤维细胞释放的蛋白质直接影响胰腺癌细胞，最终导致胰腺癌肿瘤的生长和扩散。 年轻的成纤维细胞不具备这些能力。 我们认为这是胰腺癌在老年患者中更常见的关键原因。” Daniel Zabransky，医学博士、博士，研究的主要作者，约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学助理教授 Zabransky 和他的同事将 55 岁以上患者的胰腺成纤维细胞样本与 35 岁以下患者的胰腺成纤维细胞样本进行了比较。他们发现，老年患者的细胞与年轻患者的细胞表现非常不同。 为了找出原因，他们比较了年轻细胞和老年细胞释放的蛋白质，并发现了巨大的差异。 他们确定，老年胰腺成纤维细胞的一个关键变化是它们释放了更多一种称为生长/分化因子 15 (GDF-15) 的蛋白质。 当研究小组用 GDF-15 治疗患有胰腺肿瘤的年轻小鼠时，它导致肿瘤生长得更快，就像在老年小鼠中一样。 经过基因工程改造，缺乏编码 GDF-15 的基因的老年小鼠，胰腺肿瘤的生长减少了。 人类细胞和小鼠模型的实验表明，GDF-15 以年龄依赖性方式激活 AKT 信号通路。 Zabransky 说，这一发现令人惊讶，因为 AKT 通路在小鼠胰腺癌模型中通常不太活跃。 然而，大多数研究只关注年轻小鼠。 抑制 AKT 通路的实验药物已经存在。 当研究小组在胰腺癌小鼠模型中测试 AKT 抑制药物时，他们发现这些药物可以减少成纤维细胞老化的小鼠的肿瘤生长。 然而，它对具有年轻成纤维细胞的小鼠没有影响。 扎布兰斯基和他的同事下一步计划研究胰腺癌肿瘤中其他细胞（包括免疫细胞）与年龄相关的变化，及其对胰腺癌的影响。 资深研究作者 Ashani Weeraratna 博士（约翰·霍普金斯金梅尔癌症中心癌症侵袭和转移项目联合主席兼实验室研究副主任）之前的工作证明了年龄相关变化的重要性 黑色素瘤该团队现已将这一发现扩展到胰腺癌。 威拉拉特纳还是约翰·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院的 EV […]
用于癌症免疫治疗的溶瘤病毒-T细胞嵌合体
Melcher, A.、Harrington, K. 和 Vile, R. 溶瘤病毒疗法作为免疫疗法。 科学 第374章，1325–1326（2021）。 文章 ADS 中科院 考研 考研中心 谷歌学术 Twumasi-Boateng, K.、Pettigrew, JL、Kwok、YYE、Bell, JC 和 Nelson, BH 溶瘤病毒作为联合免疫治疗的工程平台。 纳特。 癌症牧师 18，419–432（2018）。 文章 中科院 考研 谷歌学术 Tian, Y., Xie, D. & Yang, L. 增强癌症免疫治疗中溶瘤病毒的工程策略。 信号转导器。 目标。 瑟尔。 7，117（2022）。 文章 考研 考研中心 谷歌学术 Killock, D. T-VEC 溶瘤病毒疗法在黑色素瘤中显示出前景。 纳特。 克林牧师。 安科尔。 12，438（2015）。 文章 […]
新的工作流程确定了共同的癌症靶点，推进了免疫治疗
在最近发表的一项研究中 科学转化医学研究人员使用 Splicing Neo 识别各种癌症中共有的免疫原性新抗原 抗原 Finder (SNAF) 工作流程，集成了深度学习和新算法，以推进靶向癌症免疫治疗。 学习： 将新抗原发现与 SNAF 拼接揭示癌症免疫治疗的共同目标。 图片来源：Design_Cells / Shutterstock.com 背景 癌症治疗的主要目标是开发对大多数患者有效的标准化疗法，尽管癌症固有的异质性常常导致耐药性和复发。 最近的进展，特别是在高突变癌症，如 黑色素瘤基于新抗原的疗法显示出有希望的结果； 然而，低突变负担的癌症对传统治疗提出了挑战。 转录后变化产生的剪接新抗原为癌症靶向提供了新的可能性。 然而，还需要进一步的研究来充分理解和有效利用剪接新抗原的潜力，以在癌症免疫治疗中实现更广泛和更精确的应用。 关于该研究 在本研究中，研究人员开发了一个系统管道来识别异质癌症中的剪接新抗原，重点关注黑色素瘤和卵巢癌。 选择这些癌症是因为其全面的分子组学数据集，包括免疫肽组和核糖核酸测序 (RNA-Seq) 数据、多样化的治疗方案和临床结果。 利用黑色素瘤细胞系中的批量长读长 RNA 测序来捕获各种全长信使 RNA (mRNA) 同工型。 大量 RNA-Seq、免疫蛋白质组学和单细胞 RNA 测序 (scRNA-Seq) 数据集的样本量取决于原始研究设计。 为了 体外 功能验证，新抗原主要组织相容性复合物 (MHC) 结合使用与抗原加工 (TAP) 缺陷的 T2 细胞系相关的转运蛋白进行了确认。 免疫原性和 T细胞 使用至少三名健康捐献者的外周血评估新抗原的反应性。 SNAF 是一个模块化 Python […]