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细胞分裂的隐藏安全机制可能影响癌症的生长

威尔康奈尔医学院的研究人员发现，在细胞完全开始分裂成两个新细胞之前，它可能会通过停留数小时（有时超过一天）的可逆中间状态来确保其分裂的适当性。他们对生物学这一基本特征的揭示包括其机制和动力学的细节，这可能为未来针对癌症和其他疾病的疗法的发展提供参考。 在 6 月 26 日发表于《自然》杂志的研究中，研究人员开发了新工具，使他们能够随时间追踪 E2F 的激活状态。E2F 是一种转录因子蛋白，长期以来被称为启动哺乳动物细胞分裂的主开关。他们意外地发现，E2F 在完全激活之前，可以保持可能很长一段时间的部分和可逆激活状态，最终可能完全启动细胞分裂，或者恢复到通常的非分裂“静止”状态。 例如，我们怀疑某些类型的癌细胞会停留在这种中间、分裂前状态，以提高其生存的机会。” 威尔康奈尔医学院细胞与发育生物学 Joseph Hinsey 教授 Tobias Meyer 博士 该项研究的第一作者、Meyer 博士的共同通讯作者是 Yumi Konagaya 博士，她在研究期间是 Meyer 实验室的博士后研究员，现在是日本国家研究机构 Riken 的首席研究员。 细胞分裂是生物生长发育的基本过程，甚至在成年生物中，细胞分裂也是伤口修复和组织维持的必要过程。虽然人们已经知道，当各种输入信号触发 E2F 的激活时，细胞中的分裂过程就开始了，但其工作原理一直是个谜。原则上，激活过程对输入信号高度敏感，但这些信号很容易波动——那么细胞如何避免持续、不适当的 E2F 激活和细胞分裂呢？ 为了回答这个问题，Konagaya 博士开发了一套前所未有的方法，用于在单个细胞中追踪 E2F 及其信号伙伴的详细激活状态，因为细胞从通常的静止状态进入分裂过程。利用这些新工具，她观察到 E2F 是由多种化学修饰（称为磷酸化）激活的，它通常处于延长的、部分激活的“启动”状态，其中部分但不是全部必要的磷酸化已经发生。 “很明显，细胞可以在这种启动状态下停滞一天以上，然后才恢复静止状态或进入细胞分裂阶段，”Konagaya 博士说。 研究人员认为，这种中间启动状态似乎可以让细胞有时间感知和整合通常波动的细胞分裂输入信号，从而平滑这种“噪音”并降低不适当分裂的可能性。但研究人员怀疑这种状态还有其他功能，包括促进 DNA 修复，因为处于这种状态的细胞显示出激活 DNA 修复过程的迹象。Meyer 博士指出，DNA 修复功能可能对癌细胞和健康细胞都有好处。 他说：“癌细胞在分裂时通常会因积累的 DNA 损伤而死亡，但这种中间状态会诱导 DNA 损伤修复机制，因此某些癌症可能在分裂前利用这种状态进行自我修复。” 研究人员计划通过探索这种中间分裂前状态在癌症中的作用来开展后续研究。原则上，在了解了这种中间状态的磷酸化模式后，他们可以开发出用于识别这种状态下的癌症的测试，这有助于优化治疗。 来源： 期刊参考： […]

研究发现父亲受孕前的饮食会影响孩子的代谢健康

在最近发表在期刊上的一篇评论中 自然一组研究人员调查了孕前高脂饮食 (HFD) 如何影响附睾精子以及线粒体转移的作用 核糖核酸 (mt-tRNA) 影响后代的代谢健康。 学习： 饮食诱导和精子携带的线粒体RNA的表观遗传图片来源：Prostock-studio / Shutterstock 背景 除了孟德尔遗传，父亲还使用其他途径进行代际信息传递，包括成熟精子中复杂、动态且对环境敏感的小型非编码 RNA (sncRNA) 库，这些 RNA 会影响胚胎发育和成年表型。精子的产生涉及精子发生和附睾成熟，这两者都是环境易感性的潜在窗口。需要进一步研究以充分了解饮食引起的精子表观遗传变化背后的机制及其对后代健康的长期影响。 附睾精子对饮食的敏感性 为了研究附睾精子如何应对环境影响，并辨别附睾和精子发生信息对父系代际影响的贡献，该团队对 6 周大的雄性小鼠进行了一项实验。这些小鼠被喂食 HFD 或低脂饮食 (LFD) 两周。在这次饮食挑战之后，一些接受治疗的雄性直接与未暴露的雌性交配以产生 F1 代（早期高脂饮食 (eHFD) 组）。其他雄性首先被允许交配以清除附睾，然后恢复正常饮食 4 周后再交配（标准高脂饮食 (sHFD) 组）。 对精子发生和生殖适应性的影响 HFD 喂养不会影响精子发生或男性生殖健康。睾丸组织学、曲细精管直径、精子活力以及成功受精率和植入前发育率证实了这一点。圆形精子细胞和睾丸的批量和单细胞转录组分析均表明精子发生正常，HFD 的影响最小。 HFD 对体重和葡萄糖耐量的影响 两周的 HFD 暴露导致暴露小鼠的体重和肥胖程度略有增加，全身葡萄糖耐受性降低。这些表型在 4 周的常规饮食后发生逆转。值得注意的是，两周的 HFD 挑战不会影响后代的体重或体质，但会导致约 30% 的雄性后代出现葡萄糖不耐受。这种葡萄糖不耐受在不同的群体中是一致的，并且随着时间的推移保持稳定。sHFD 组的后代体重、体质或葡萄糖耐受性没有变化。 后代的转录特征 父亲的体重指数 (BMI) 与后代的健康 mt-tRNA […]

姜黄素纳米颗粒在治疗神经退行性疾病方面显示出良好的前景

审查： 姜黄素在神经退行性疾病中的神经保护作用. 图片来源：Anicka S / Shutterstock 背景 姜黄素是姜黄根茎中发现的一种疏水性多酚。该化合物具有一系列生物学特性，包括抗炎、抗氧化、抗增殖、抗癌、免疫调节、抗菌、抗糖尿病和神经保护功能。 这些药理特性使姜黄素成为治疗神经退行性疾病的有希望的候选药物，包括帕金森病 (PD)、阿尔茨海默病 (AD)、亨廷顿病 (HD)、多发性硬化症 (MS)、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和朊病毒病。 然而，姜黄素水溶性低、稳定性差、代谢快、吸收速度慢、生物利用度低、透过血脑屏障的能力较差等因素限制了其临床应用。 载有姜黄素的外泌体已被开发出来以提高其穿过血脑屏障的能力并促进药物在脑中的输送，以治疗小鼠的恶性神经胶质瘤。 姜黄素纳米颗粒在帕金森病中的应用 帕金森病是由于黑质中多巴胺能神经元的丢失而发生的。帕金森病的主要特征是大脑中多巴胺的缺乏和 α-突触核蛋白的聚集。 帕金森病的常规治疗方法包括多巴胺前药、多巴胺激动剂、单胺氧化酶 B 型 (MAO-B) 抑制剂、β 受体阻滞剂和金刚烷胺。然而，长期使用这些药物可能会引起不良副作用。 姜黄素纳米颗粒在 AD 中的应用 AD 的发生是由于错误折叠的 β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白在大脑的神经原纤维缠结中积累所致。 姜黄素纳米颗粒高清图 亨廷顿舞蹈症是一种由亨廷顿基因 (HTT) 突变引起的常染色体显性遗传病。该病的特征是脑神经细胞逐渐丧失，导致运动和认知障碍以及精神症状。 姜黄素纳米颗粒在 ALS 中的应用 ALS 是由脊髓和脑神经细胞逐渐丧失而引起的。利鲁唑是目前已知的唯一一种能够延长早期 AL 患者生存期的药物。 研究发现，间充质基质细胞可改善神经保护并取代 ALS 患者脊髓中死亡的运动神经元。研究发现，载有姜黄素的菊粉-D-α-生育酚琥珀酸酯胶束可增强间充质基质细胞的治疗效果。 MS 中的姜黄素纳米颗粒 多发性硬化症是一种炎症性自身免疫性疾病，会破坏脊髓和大脑神经纤维的髓鞘。目前，这种疾病尚无治愈方法。 姜黄素具有抗氧化、抗炎和抗增殖特性，是治疗 MS 的有希望的候选药物。在 MS […]

研究人员发现耐力运动中的关键分子改变可以对抗慢性疾病

最近发表的一项研究 自然 提出了大鼠耐力训练时间效应的全有机体分子图。 学习： 耐力运动训练的多组学反应的时间动态。 图片来源：Min C. Chiu/Shutterstock.com 背景 定期锻炼有很多好处，例如降低患癌症、神经系统和心脏代谢疾病以及全因死亡率的风险。 运动几乎影响所有器官系统，由于组织和器官系统之间和内部的分子/细胞适应而产生有益的影响。 一些组学平台（omes），例如表观基因组学、转录组学、代谢组学和蛋白质组学，已被用来研究这些事件。 然而，研究往往集中于覆盖一两个基因组的单个组织，并且存在偏见。 需要一个全面的、整体有机体、多组学的运动效果图。 为此，身体活动分子传感器联盟成立，旨在构建动物不同组织以及人类血液、脂肪组织和骨骼肌运动反应的分子图谱。 研究和结果 本研究提出了大鼠耐力训练效果/反应的全有机体分子图谱。 首先，344 只大鼠接受为期 1、2、4 或 8 周的渐进式跑步机运动（耐力训练）。 最后一次训练后 48 小时收集组织。 性别匹配、未经训练、久坐的大鼠作为对照。 训练导致显着的表型变化，雌性和雄性大鼠的有氧能力在八周时分别提高了 16% 和 18%。 八周时，男性的体脂减少了 5%，而瘦体重没有明显变化。 经过四到八周的训练后，女性的体脂百分比没有变化。 使用多组学技术对全血、18 种实体组织和血浆进行了分析。 分子测定按生物学相关性和（可用）组织数量确定优先顺序。 总体而言，在 211 个组织组合和分子平台上进行了 9,466 次测定，产生了超过 60 万次非表观遗传测量和 1,430 万次表观遗传测量。 在所有组的大多数组织中都观察到了训练调节分子。 对于转录组学，腔静脉、睾丸、皮质和下丘脑的训练调节基因最少，而血液、结肠、肾上腺和脂肪组织则具有广泛的影响。 对于蛋白质组学，心脏、肝脏和腓肠肌在蛋白质丰度和翻译后修饰方面具有显着的差异调节。 对于代谢组学，所有组织始终表现出差异最大的代谢物。 接下来，选择具有广泛分子分析的六种组织（肾、肺、白色脂肪组织、腓肠肌、心脏和肝脏）来评估训练响应基因表达。 总体而言，为 7,115 个独特基因绘制了 11,407 […]

新候选药物通过改变肝脏代谢逆转小鼠肥胖

在杂志上发表的一项研究中 自然新陈代谢, 研究人员用线粒体转录抑制剂（IMT）治疗高脂饮食（HFD）的雄性小鼠。 他们发现，这使小鼠的新陈代谢转向脂肪酸氧化，从而导致体重减轻、逆转肝脂肪变性并改善葡萄糖耐量。 此外，他们观察到肝脏中氧化磷酸化（OXPHOS）能力降低和脂肪酸氧化上调，表明线粒体脱氧核糖核酸（mtDNA）表达减少导致线粒体代谢重新布线。 学习： 抑制哺乳动物 mtDNA 转录可逆转饮食诱导的肝脂肪变性和肥胖y。 图片来源：nobeastsofierce / Shutterstock 背景 20 世纪 30 年代，用二硝基苯酚 (DNP) 靶向线粒体治疗肥胖的尝试显示出希望，但因严重副作用而受阻。 二甲双胍是一种温和的复合物 I 抑制剂，用于抑制 OXPHOS，可有效对抗糖尿病和癌症。 鉴于线粒体靶向药物的代谢益处和抗癌特性之间的潜在联系，研究人员研究了已知会阻碍肿瘤代谢的线粒体转录抑制剂（IMT）是否可以产生有益的代谢作用。 肿瘤细胞系中的 IMT 治疗会破坏 OXPHOS，导致代谢饥饿和细胞死亡。 尽管 IMT 治疗对癌细胞有显着影响，但整个动物的耐受性良好。 因此，本研究的研究人员旨在调查对动物施用 IMT（以适度降低其 OXPHOS 能力为目标）是否可以对健康和代谢困难的小鼠产生积极的代谢影响。 关于该研究 将雄性 C57BL/6N 小鼠分为饲料组或 HFD 组，为期 8 周，然后再细分，进行为期 4 周的 IMT 或媒介物治疗。 使用综合实验动物监测系统（CLAMS）对小鼠进行为期五天的监测。 分析粪便脂质含量、能量含量和呼吸交换比（RER）。 测量血糖和血清胰岛素水平，并进行腹膜内葡萄糖耐量试验（ipGTT）。 使用分离的胰岛进行葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）测定。 评估肝脏组织学以检查肝脂肪变性，并测量肝脏中的脂质含量。 进行脂质组学分析以评估脂质谱，同时测量血清转氨酶活性和白蛋白水平以评估肝功能。 无标记定量蛋白质组学用于鉴定肝组织和线粒体中差异表达的蛋白质。 结果与讨论 […]

研究表明，组织中挥之不去的冠状病毒可能会导致长期的新冠症状

在最近发表的一项研究中 柳叶刀传染病研究人员评估了严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 在组织中的持续存在及其与 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 长期症状的关联。 学习： SARS-CoV-2 在组织中的持续存在及其与长期新冠症状的关联：中国的一项横断面队列研究。 图片来源：Kateryna Kon / Shutterstock.com 是什么原因导致新冠病毒长期存在？ 对因 COVID-19 死亡的患者进行尸检后发现，多个器官中存在 SARS-CoV-2，因此表明这种病毒感染可能会导致某些全身性疾病。 同样，即使在从 COVID-19 中恢复后，在不同类型的样本中也发现了残留的病毒蛋白和核酸。 从 COVID-19 中康复的人中，有 6-68% 会出现持续症状，包括头痛、疲劳、呼吸困难、腹泻或味觉/嗅觉丧失，这种情况称为长期 COVID。 先前的研究表明，一些长期的新冠症状可能与 SARS-CoV-2 在组织中的持续存在有关。 然而，仍然缺乏大规模研究来检验 COVID-19 恢复后不同时间点组织中病毒的持久性。 关于该研究 本研究探讨了 COVID-19 康复后 SARS-CoV-2 在组织中的持续存在及其与长期 COVID 症状的关系。 分析包括 2022 年 12 月诊断为轻度 COVID-19 且计划在感染后 1、2 或 4 个月接受化疗、免疫治疗和胃镜检查或因其他原因住院的患者。 […]

研究确定白血病如何对一线治疗产生耐药性

一项新的研究确定了癌症如何对一线治疗产生耐药性，这种常见形式的白血病复发可能是可以预防的。 新研究发表于 科学 来自伯明翰大学、癌症研究所 (ICR)、纽卡斯尔大学、马克西玛公主儿科肿瘤中心和弗吉尼亚大学的研究人员发现了复发患者的急性髓性白血病 (AML) 样本突变形式的变化接受FLT3抑制剂治疗后。 研究小组发现，耐药性癌症上调了多种其他信号通路来克服药物的作用，并且这种基因变化能够在实验室测试中复制。 这些实验表明，通过靶向 RAS 家族蛋白，使用牛津大学韦瑟罗尔分子医学研究所和 ICR 的 Terry Rabbitts 团队通过化学库筛选开发的小分子抑制剂，该抑制剂使用抑制性细胞内抗体的互补位，增强了信号传导不再将细胞从细胞死亡中拯救出来。 研究小组发现转录因子 AP-1 和 RUNX1 是介导耐药性的核心。 这两个因子协同作用并与其靶基因结合在一起，但前提是存在生长因子信号传导。 针对 FLT3 的药物重新连接细胞，导致其他信号通路相关基因的上调，然后恢复 AP-1 和 RUNX1 的结合。 RAS 是多种信号传导途径的关键组成部分，药物阻止了 RUNX1 结合的恢复，因此来自生长因子的信号传导不再能拯救癌细胞免于死亡。 刚刚到墨尔本大学任职、伯明翰大学癌症与基因组科学研究所的 Constanze Bonifer 教授是该论文的资深作者之一，他表示： ”制药行业对针对异常生长因子受体（例如 FLT3-ITD）的药物能够防止人们复发寄予厚望。 然而，癌细胞很聪明，会重新连接它们的生长控制机制，以利用体内存在的其他生长因子。 针对 RAS 家族成员可防止癌症重新布线并使用不同的信号通路来逃避细胞死亡”。 以 RAS 为目标会阻止重新布线 本研究中用于靶向 RAS 的小分子抑制剂是利用细胞内抗体技术开发的。 该技术涉及筛选大量抗体片段，以识别那些与细胞中的靶蛋白结合并阻止其蛋白质-蛋白质相互作用的抗体片段。 可以从与这些抗体片段结合的靶蛋白部分（互补位）相互作用的化学文库中筛选小分子抑制剂。 由于这些抗体片段无与伦比的天然特异性，该技术（称为 A恩蒂乙奥迪 derived 或 […]

突破性基因沉默方法可降低小鼠体内胆固醇一年，且无 DNA 损伤

在最近发表在该杂志上的一项研究中 自然科学家们使用小鼠模型来测试是否 活 通过靶向参与维持胆固醇稳态的基因，在工程化转录阻遏物的瞬时递送和表达后，基因沉默得以持续。 学习： 通过“打了就跑”的表观基因组编辑实现体内持久且高效的基因沉默。 图片来源：ART-ur / Shutterstock 背景 表观遗传编辑是治疗遗传性疾病的一种前景广阔的方法，可以在不改变其主要脱氧核糖核酸 (DNA) 序列的情况下沉默基因。 表观基因组编辑涉及设计师编辑器，其效应结构域从自然发生的转录抑制子中获得，并针对可编程的 DNA 结合结构域。 此类 DNA 结合域包括锌指蛋白 (ZFP) 和转录激活因子样效应子 (TALE)。 来自 Krüppel 相关盒或 KRAB 家族的转录抑制因子已被广泛探索用于基因沉默，并表现出在两种情况下诱导强基因抑制的能力 活 和 体外 各种细胞类型的研究。 基于 KRAB 的编辑器使用组蛋白修饰酶进行基因沉默。 然而，基于KRAB的编辑器在体细胞中的使用一直不稳定，并且使用病毒载体来稳定表达这些编辑器增加了诱变的危险。 因此，这组研究人员开发了工程转录抑制因子，其中包含 KRAB、从头 DNA 甲基转移酶 A (DNMT3A) 的催化结构域及其类似 DNMT3A 的辅因子，可以特异性、持久地沉默内源基因。 关于该研究 在本研究中，研究人员调查了工程转录抑制因子的瞬时表达是否 活 可以诱导持续的基因沉默。 为此，他们使用了小鼠模型并针对 PCSK9 基因，促进肝脏肝细胞质膜上的低密度脂蛋白受体降解，从而控制循环胆固醇水平。 工程化的转录阻遏蛋白在表观遗传沉默期间以基因的启动子增强子区域为目标，并一致地去除和沉积该区域中的激活和抑制组蛋白标记。 此外，由于内源性甲基转移酶的作用，胞嘧啶和鸟嘌呤核苷酸对串联出现的位点（称为 CpG 岛）的 […]

XBB.1.5 更新的新冠疫苗增强剂可将针对症状感染的保护提高 54%

在最近发表的一项研究中 发病率和死亡率每周报告研究人员估计了 2023-24 更新的 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 疫苗的有效性。 美国 (US) 疾病控制和预防中心 (CDC) 免疫实践咨询委员会于 2023 年 9 月 12 日建议，所有 6 个月或以上的个人都应接种 2023-24 更新的单价 COVID-19 疫苗。 更新后的疫苗含有严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) Omicron XBB.1.5 谱系的成分，缺乏祖先毒株成分。 JN.1 谱系于 2023 年 9 月在美国被发现，与 XBB.1.5 相比，它在刺突 (S) 蛋白中存在 30 个额外的突变。 实时逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 结果可以帮助区分一些 SARS-CoV-2 谱系。 在 JN.1 和其他 BA.2.86 谱系中检测到 S 基因靶点失败 […]