美国国立卫生研究院 (NIH) 领导的一项临床试验显示，针对一种从儿童早期开始的罕见神经退行性疾病（称为巨轴突神经病 (GAN)）的研究性基因疗法具有良好的耐受性，并显示出治疗效果。 目前，GAN 尚无治疗方法，该病通常在 30 岁时致命。 14 名年龄在 6 至 14 岁的 GAN 儿童在 NIH 临床中心接受了基因转移疗法治疗，然后进行了大约六年的随访以评估安全性。 早期临床试验的结果发表在《新英格兰医学杂志》上。
基因疗法使用改良病毒将有缺陷的 GAN 基因的功能副本传递到体内的神经细胞。 这是首次将基因疗法直接注入脊髓液中，使其能够针对 GAN 中受影响的运动和感觉神经元。 在某些剂量水平下，治疗似乎可以减缓运动功能下降的速度。 研究结果还表明，某些患者的感觉神经可能会再生。 试验结果早期表明该疗法可能具有良好的安全性和耐受性，并且可以帮助患有快速进展性疾病的患者。
“这项研究中的一个惊人发现是，在 GAN 中最早受到影响的感觉神经在一些患者中开始再次‘醒来’，”神经肌肉和神经遗传学高级作者兼主任 Carsten G. Bonnemann 医学博士说。美国国立卫生研究院 (NIH) 下属的国家神经疾病和中风研究所 (NINDS) 儿童疾病科。 “我认为这标志着第一次表明，受遗传退行性疾病影响的感觉神经实际上可以通过这样的基因疗法来挽救。”
这项于 2015 年开始的“首次人体”试验的参与者通过注射到脊柱周围的液体中接受了单剂量的基因疗法，称为 scAAV9/JeT-GAN。 前两名患者接受的基因转移剂量最低，随后患者的剂量增加。 在试验过程中测试了四种剂量水平，这些剂量水平是根据动物模型研究的结果估计的。 只有一种严重的不良事件——发烧——可能与基因治疗有关。 该治疗导致了 129 项不太严重的相关不良事件，包括头痛、背痛、心律不齐以及使用皮质类固醇治疗的脊髓液炎症。 两名年龄较大且接受最低剂量治疗的患者在研究期间因与其基础疾病相关的事件而死亡。
除了安全性之外，博尼曼博士和他的同事还评估了研究参与者的运动功能评分和神经功能测试。 他们发现，随着剂量水平的增加，运动能力下降减缓的可能性分别为 44%、92%、99% 和 90%。 随着 GAN 的发展，感觉神经的电测量逐渐减弱并最终消失。 通过基因治疗，14 名患者中有 6 名在治疗后恢复了感觉神经反应——电测量增加、停止下降或在消失后变得可测量。
GAN 基因突变导致无法分解中间丝，中间丝是构成神经细胞延伸框架（称为轴突）的细胞结构。 轴突对于脑细胞之间的信号传输至关重要。 该病名是指显微镜下轴突增大、肿胀的外观。 随着 GAN 的进展，运动神经和感觉神经的轴突会损坏，导致运动和感觉困难，因为神经细胞无法相互通信。
GAN 的最初症状通常是步态笨拙且不稳定，早在 2 或 3 岁时就变得明显。 该疾病不断发展，到了 8 或 9 岁时，患者通常需要使用轮椅，随后手臂的使用越来越有限，腿部的使用也很少甚至完全无法使用。 在后期阶段，GAN 患者通常需要呼吸辅助和饲管。
这项试验也可能有益于其他疾病的基因治疗。 测试其他基因疗法的研究人员已经采用直接注射到脊髓液中的方法，与通常通过静脉输送到血液中的剂量相比，这需要更低的剂量。 注射到脊髓液中还可以降低免疫反应的可能性，这使得对腺相关病毒（AAV）（治疗中用作基因传递系统的常见病毒）产生免疫力的患者有可能接受治疗。 此前，由于自然接触病毒而携带 AAV 抗体的儿童会因其免疫反应而被排除在基因治疗之外。
科学家将继续评估 scAAV9/JeT-GAN 疗法以完善治疗方法。 接下来，研究人员计划测试 GAN 基因转移对于年幼的儿童或处于疾病早期阶段的儿童是否更有效。 下一阶段的试验将有助于进一步确定其安全性和有效性。
[ PubMed ]Bharucha-Goebel DX、Todd JJ、Saade D、Norato G、Jain M、Lehky T、Bailey RM、Chichester JA、Calcedo R、Armao D、Foley AR、Mohassel P、Tesfaye E、Carlin BP、Seremula B、 Waite M、Zein WM、Huryn LA、Crawford TO、Sumner CJ、Hoke A、Heiss JD、Charnas L、Hooper JE、Bouldin TW、Kang EM、Rybin D、Gray SJ、Bönnemann CG； GAN 试验团队。
巨大轴突神经病的鞘内基因治疗。
N 英格兰医学杂志。 2024 年 3 月 21 日；390(12)：1092-1104。 土井： 10.1056/NEJMoa2307952
