我们如何知道何时该小便？

你开车去某个地方，眼睛盯着路，突然感觉下腹部有点刺痛。一小时前喝的那杯特大杯可乐已经通过肾脏进入膀胱。“该靠边停车了”，你一边想，一边寻找出口匝道。

对于大多数人来说，在高速公路休息站停车是一种极其平凡的经历。但对于神经科学家丽塔·瓦伦蒂诺来说却并非如此，她研究过大脑如何感知、解读和响应膀胱信号。她对大脑接收膀胱感觉、将其与身体外部信号（如道路的景象和声音）相结合，然后利用这些信息采取行动（在这个场景中，就是找到一个安全、适合社交场合的上厕所地点）的能力非常着迷。“对我来说，这真的是大脑所做的美妙事情之一的一个例子，”她说。

科学家过去认为，我们的膀胱受一种相对简单的反射控制——储存尿液和排尿之间的“开关”。“现在我们意识到它比这复杂得多，” 华伦天奴，现任美国国家药物滥用研究所神经科学和行为学部门主任。大脑区域组成的复杂网络，负责决策、社交互动和了解身体内部状态等功能，也称为 内感受，参与拨打电话。

该系统不仅复杂得令人难以置信，而且非常微妙。例如，科学家估计，超过十分之一的成年人患有膀胱过度活动症，这是一种常见的症状，包括尿急（即使膀胱未充满也感觉需要小便）、夜尿（需要每晚频繁上厕所）和失禁。虽然现有的治疗方法可以改善一些人的症状，但对许多人来说却不起作用， 马丁·米歇尔他是德国美因茨约翰内斯古腾堡大学的药理学家， 研究膀胱疾病的治疗方法。事实证明，开发更好的药物非常困难，因此所有大型制药公司都放弃了这一努力，他补充道。

然而，最近，大量新研究为该领域带来了新的假设和治疗方法。瓦伦蒂诺说，尽管膀胱疾病的治疗历来都集中在膀胱本身，但新研究指出大脑是另一个潜在目标。结合旨在解释为什么某些群体（如绝经后女性）更容易出现膀胱问题的研究，这项研究表明，我们不应该简单地接受失禁等症状是不可避免的。 英迪拉·迈索雷卡休斯敦贝勒医学院微生物学家。我们经常被告知，这些问题只是衰老的一部分，尤其是对女性而言——“这在某种程度上是正确的，”她说。但许多常见问题是可以避免的，并且可以成功治疗，她说：“我们不必忍受痛苦或不适。”

微妙的平衡

从最基本的层面上讲，人类的膀胱是一个有弹性的袋子。为了装满尿液（大多数健康成年人的容量为 400 至 500 毫升（约 2 杯）），膀胱必须经历人体器官中最极端的扩张，从皱巴巴的空状态膨胀约六倍。

为了伸展到这么远，包裹膀胱的平滑肌壁（称为逼尿肌）必须放松。同时，围绕膀胱下口或尿道的括约肌必须收缩，科学家称之为守卫反射。

膀胱在充满或充满时，95% 以上的时间都处于储存模式，使我们能够进行日常活动而不会漏尿。在某个时刻——理想情况下，当我们决定小便的时候——这个器官 从存储模式切换到释放模式为此，逼尿肌必须用力收缩将尿液排出，同时尿道周围的括约肌必须同时放松，让尿液流出。

一个世纪以来，生理学家们一直对人体如何协调储存和释放之间的切换感到困惑。20 世纪 20 年代，伦敦大学学院的外科医生弗雷德里克·巴林顿 (Frederick Barrington) 开始寻找脑干（大脑最下部与脊髓相连的部分）中的开关。

巴林顿与镇静猫一起工作 使用带电针损伤脑桥的不同区域，脑桥是脑干的一部分，负责睡眠和呼吸等重要功能。当猫恢复时，巴林顿注意到有些猫表现出想小便的欲望——通过抓挠、转圈或蹲下——但无法主动去排尿。与此同时，脑桥不同部位病变的猫似乎已经失去了小便的意识，它们会随机小便，每次小便时都会显得很吃惊。显然，脑桥是泌尿功能的重要指挥中心，告诉膀胱何时排尿。

超越巴林顿的核心

巴林顿的研究为我们目前对膀胱控制神经回路的理解奠定了基础。但我们现在知道，涉及的不仅仅是脑桥。

当膀胱充满尿液时，逼尿肌和膀胱壁内层的拉伸感应细胞会将膀胱充满的信号通过脊髓传送到脑干中称为导水管周围灰质的部分。然后信号传送到称为岛叶的区域，该区域充当一种传感器：膀胱越充满，岛叶中的神经元就会越多地发出称为动作电位的微小电脉冲。

接下来，大脑中负责规划和决策的区域——前额叶皮层——会计算出此时是否是社会上可接受的排尿时间。如果答案是肯定的，它会向导水管周围灰质发送信号，后者又向巴林顿在猫身上发现的脑桥部分——现在被恰当地称为巴林顿核——发送“一切正常”的信号。信号再传回膀胱，然后 瞧，出现排尿。

在过去十年中，用于绘制不同大脑区域如何连接和相互作用的超精确工具使得这幅图景变得更加精细。

Valentino 和她的团队使用了一种可以同时监测和分析大脑多个部位神经元电活动的技术，结果表明，当膀胱达到一定程度的充盈时，位于脑干蓝斑的神经元开始以稳定、有节奏的方式放电。这种活动像波浪一样蔓延到大脑的外层，即大脑皮层，并在排尿前约 30 秒唤醒大脑，使其进入更警觉的状态。Valentino 希望这样的观察结果可以为夜尿和遗尿等常见问题的治疗提供参考，但它们也可能有助于解释大多数人遇到的一些基本问题。

“我认为这是你在想小便时醒来的主要原因之一，”瓦伦蒂诺说。“神经中心在说，‘停下你正在做的事情，专心做这件事。’”

学会忍耐

控制何时何地小便需要时间，任何训练过幼儿如厕的人都可以证明这一点。出生时，排尿不是由大脑控制的，而是由脊髓反射控制的，当膀胱达到一定容量时，脊髓反射就会发挥作用。只有到了 3 或 4 岁左右，控制社交意识和决策等功能的大脑区域才会超越反射， 汉内克·维尔斯特根，波士顿贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛医学院的神经科学家。

我们无法观察这一过程在人类婴儿脑干中是如何展开的。但 Verstegen 和她的同事正在研究实验室小鼠的类似过程，这些小鼠在 3 至 5 周左右就能自主控制排尿。她说，此时，小鼠开始在指定的角落小便——这种行为与接受过如厕训练的幼儿并无二致。有趣的是，我们婴儿时期拥有的更原始、更自动的脊髓反射从未完全消失：当脊髓损伤损害了膀胱和大脑之间传递信号的神经时，反射会重新出现，这常常导致失禁或其他需要使用导管的问题。

脊髓损伤只是大脑与膀胱沟通出现问题的众多方式之一。随着大脑老化，在控制排尿的区域内和之间传递信息的细长神经投射也会失去完整性，破坏正常的膀胱功能——这一过程通常会在帕金森病和阿尔茨海默病中加速。

医学物理学家 贝基·克拉克森 匹兹堡大学的研究人员和她的同事正在使用功能性磁共振成像 (fMRI) 等神经成像工具，通过观察血氧水平的波动来指示大脑的哪些部分处于活跃状态，以了解控制排尿的大脑机制是如何崩溃的。“我们正在尝试找出哪些通路可能受到损害，”她说。“大脑通常如何控制膀胱？它为什么无法控制膀胱？”

克拉克森研究中的大多数参与者都是 60 岁以上的女性，她们是膀胱过度活动症发生率最高的人群。一般人群中约有 11% 患有膀胱过度活动症，但超过 45% 的绝经后女性报告有症状。

科学家们还不确定是什么原因导致膀胱过度活动症，也不知道为什么这种疾病在老年女性中如此常见。一些人指出膀胱本身的变化。例如，迈索尔卡发现，在更年期，免疫细胞增殖会在女性膀胱内壁形成类似淋巴结的微小肿块。这些病变会增加膀胱对哪怕是最低水平的 大肠杆菌她说，这种细菌是导致大多数泌尿道感染的罪魁祸首，会导致慢性膀胱 疼痛 或膀胱过度活动症候群。

导致男性和女性膀胱过度活动症的另一个主要因素是逼尿肌过度活动——膀胱肌肉不规则收缩 这些药物会向大脑发出虚假的饱腹信号。几乎所有现有的治疗方法都旨在缓解这些痉挛：例如，最常用的一类药物是抗毒蕈碱药物，它可以阻断乙酰胆碱的活性，乙酰胆碱是一种引发逼尿肌收缩的神经信号化学物质。

如果药物治疗无效，临床医生通常会建议给逼尿肌注射肉毒杆菌毒素，也就是肉毒杆菌素，这样逼尿肌就不会收缩得那么厉害。有时，他们还会通过手术植入物或放置在皮肤上的电极向脊髓神经输送电流，试图恢复控制膀胱肌肉的脊神经的正常活动。

米歇尔说，所有这些控制逼尿肌的治疗方法都存在问题，它们可能会产生不良副作用，包括在极少数情况下会损害排尿能力。“你要走的这条线非常细——如果你用力过猛，你就无法排尿；如果你用力过少，你就会出现储存问题。”抗毒蕈碱药物与认知能力下降的症状有关，尤其是在老年人中，这引发了安全问题。而且，并不是所有患有膀胱过度活动症的人都有逼尿肌过度活跃的问题，这促使一些科学家质疑，一些患者的问题是否出在身体的其他部位，比如大脑内部。

安全到家

如果您在工作了一整天后回到家，刚打开前门，突然感到一阵难以抑制的尿意，那么您就体验到了科学家们早已知道的大脑和膀胱之间存在的紧密联系。这种尿意被称为锁匙性尿失禁，与膀胱充盈程度无关。（它也不同于我们打喷嚏、咳嗽或跳跃时无法憋住尿液的身体现象：这种常见问题称为压力性尿失禁，通常是由于盆底肌肉无力而发生的。）

一些科学家认为，膀胱过度活动症候群的紧迫感可能是条件反射，就像俄罗斯生理学家伊万·巴甫洛夫在 19 世纪 90 年代训练狗将食物与节拍器的声音联系起来时产生的条件反射一样。克拉克森和她的团队推测，对于某些人来说，这种条件反射可能是他们要等上好几年才能回家上厕所，这样他们才能使用自己的厕所。对于其他人来说，它可能是由各种情况和触发因素引起的，比如流水声。如果这种强烈的感觉偶尔发生，这是正常的，但如果它们经常发生，研究人员认为这是一种潜在的令人担忧的症状。

克拉克森和其他研究小组发现，膀胱过度活动的女性往往有异常的大脑活动模式。在克拉克森实验室的一项典型实验中，研究参与者平躺在 fMRI 机器中，导管将液体注入膀胱，直到他们说感觉饱了为止。技术人员取出一些液体，然后将其替换，重复该过程多次。

利用这种方法，克拉克森和其他研究人员建立了大脑如何控制膀胱的模型，涉及脑岛等区域（负责处理来自膀胱的饱胀信号）和前额叶皮质（帮助确定是否是合适的小便时间和地点）。另外两个区域——辅助运动区和前扣带皮层似乎协同工作，以判断排尿的紧迫程度，并执行盆底肌肉收缩，帮助我们憋住尿，直到找到厕所。这些区域在某些患有膀胱过度活动症的人身上更为活跃，可能导致即使膀胱只是部分充满，他们也会有压倒性的紧迫感。“我们认为这几乎就像一个紧急站，”克拉克森说。“当你有尿意时，你就得去。”

几年前，克拉克森的一位同事注意到，膀胱过度活动症患者的强烈冲动与前吸烟者在某些情况下的渴望相似，比如他们曾经吸烟的酒吧。克拉克森对此很感兴趣，于是与匹兹堡大学的戒烟研究员辛西娅·康克林合作，采用吸烟研究的方法来调查膀胱过度活动症女性对个人触发因素的反应。研究人员向这些女性展示了触发她们自身尿意的地方的照片，比如她们的前门，或者在一个案例中，是 Target 超市的入口。与“安全”照片相比，观看这些触发因素会增加与注意力、决策和膀胱控制相关的大脑区域的活动。

克拉克森说，某些行为疗法似乎可以帮助患有膀胱过度活动症的女性更冷静地应对尿急触发因素。例如，她的团队的初步数据表明，正念技术（如身体扫描） 冥想，促使参与者从头到脚放松，可以降低膀胱感觉的强度。他们还发现，一种名为经颅直流电刺激（tDCS）的非侵入性脑刺激可以缓解尿急。

克拉克森和她的团队还探索了对肉毒杆菌毒素和盆底肌肉治疗有反应和无反应的女性之间的大脑活动有何不同，他们目前正在研究服用常用的膀胱药物是否会导致大脑发生变化。

许多老年女性和男性在寻求治疗膀胱过度活动症时，已经服用多种抗胆碱能药物，其中包括最常用的膀胱药物抗毒蕈碱药物。考虑到服用过多此类药物可能导致认知问题，克拉克森希望将非药物治疗方案添加到菜单中。“如果我们能让人们远离药物，那就太好了，”她说。

膀胱过度活动症的原因

大多数研究人员都认为，寻找更有效的膀胱过度活动症治疗方法的主要障碍是诊断太模糊：它不是一种单一的疾病，而是一组松散的症状，可能由许多不同的疾病引起，从帕金森病到脊髓损伤到糖尿病，甚至以上都不是。但神经学家说，这些病例经常被混为一谈，好像它们都是同一种疾病一样 艾伦·米克尔 威斯康星医学院。

米克尔正在研究不同情况如何影响膀胱内壁，即尿路上皮——一种柔软、可自我更新的组织层，可以伸展和变平以适应膀胱容量的变化。尽管科学家曾认为尿路上皮是一种使膀胱壁防漏的被动屏障，但现在显然它在膀胱充盈时发出伸展信号方面起着关键作用。

延伸到尿路上皮中的感觉神经元含有这些力感应通道；当正离子流入这些神经达到一定阈值时，它们会通过电脉冲直接与脊柱和大脑中的神经进行交流。然而，有趣的是，尿路上皮中的非神经元细胞也含有各种机械激活的离子通道，这表明它们也能发出膀胱充盈的信号。

2023 年，米克尔利用光遗传学（一种通过激光束远程激活或停用动物体内的选定细胞）选择性地刺激一些非神经元尿路上皮细胞。这足以激活感觉神经元并引发膀胱收缩，这是首次实现。最终，米克尔希望开发一种无线光遗传学系统，持续监测和修改人类特定类型膀胱细胞的活动。（尽管光遗传学技术迄今为止主要用于实验室动物，但研究人员现在正在探索其在人类中的应用。）

其他研究小组正在研究膀胱细胞中的力感应通道以及响应各种神经信号化学物质和激素而打开的其他通道作为药物靶点。其中包括一组力感应 螺旋桨状蛋白质 称为压电通道 在膀胱感觉中发挥重要作用.2020年， 一项研究发表于 自然研究表明，除了行走困难等其他严重缺陷外，患有一种罕见突变（会影响其中一种通道 Piezo2）的人还难以感知膀胱充盈。有些人必须按固定的时间表排尿，或者身体按压膀胱才能排尿。

一些科学家希望以 Piezo2 通道为靶点来治疗各种膀胱疾病。Poole 表示，以此类通道为靶点的一个优势是它们“天生可用药”，这意味着即使它们通常对机械刺激有反应，研究人员通常也能找到可以打开或关闭它们的小分子。

但也有缺点：与研究人员试图针对膀胱的其他离子通道一样，Piezo2 通道遍布全身，包括肺部、关节和心脏。因此，任何影响膀胱通道的药物都可能影响身体的其他部位，从而导致安全问题。米歇尔指出，一项临床试验针对一种药物，该药物对膀胱中的另一种离子通道有效——让钾离子进入细胞的通道——但不得不停止，因为它最终导致肝脏问题。

至少在理论上，有一种方法可以克服这一障碍：专门针对膀胱组织的基因疗法，因为它们已被直接注射到逼尿肌中或已通过导管注入尿道。 2023 年，科学家发表了一项针对膀胱钾通道的基因疗法的临床试验的初步但令人鼓舞的数据，该试验对 67 名患者进行了研究。

虽然专注于膀胱和泌尿道的科学家传统上与研究脊髓和大脑的科学家分开工作，但这些长期孤立的领域开始联系起来并合作，将更多的大脑-膀胱拼图拼凑在一起。例如，米克尔最近与一家神经成像实验室合作，这将有助于他观察小鼠的大脑如何对其尿路上皮细胞的光遗传学刺激作出反应。

瓦伦蒂诺说，过去“我们从未关注过大脑”。但她表示，这项新研究“让我们更多地思考这些其他目标”。

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