“桥式编辑”在改变 DNA 方面可能比 CRISPR 更好

在细菌中发现的一种强大的 DNA 编辑机制可能让我们能够对基因组进行比目前基于 CRISPR 的技术更大的改变。然而，目前尚不清楚它是否适用于人类细胞。

许志强 加州 Arc 研究所的研究人员将这种新的基因组编辑器称为“桥梁编辑”系统，因为它在物理上连接或桥接了两段 DNA。许说，它可以用于改变基因组的大部分，他的团队研究了细菌中“寄生”DNA 序列如何自然地使用该系统进行复制，以及如何将其用于基因组编辑。

“我们很高兴看到，除了目前使用 CRISPR 进行基因组改变之外，我们还能进行更广泛的基因组改变，”他说。“我们认为这是迈向基因组设计更广阔视野的重要一步。”

CRISPR基因编辑 自 2012 年问世以来，它彻底改变了生物学。它被用于许多不同的目的，并且 首批基于 CRISPR 的治疗方法于去年获得批准然而，使用 Cas9 蛋白的 CRISPR 基本形式更像是一个基因破坏者，而不是基因编辑器。

标准 CRISPR Cas9 蛋白由两部分组成。一部分与向导 RNA 分子连接，并寻找与向导 RNA 的某个部分匹配的任何 DNA。由于定制向导 RNA 很容易，这意味着 CRISPR Cas9 可以被“编程”来寻找基因组的任何部分。

CRISPR Cas9 的第二部分是切割器，一旦 Cas9 结合到目标位点，它就会切断 DNA。细胞修复损伤，Cas9 再次切割，这个过程不断重复，直到修复过程中出现错误，从而定向改变目标位点。

虽然能够改变特定位点很有用，但生物学家更愿意做出更精确的改变，因此他们一直在修改 CRISPR 蛋白以直接编辑 DNA，而不是依赖细胞修复机制。例如，碱基编辑器可以 将单个 DNA 字母更改为另一个 无需切割 DNA。与此同时，主要编辑 可以将额外的一段引导 RNA 转化为 DNA 并将其添加到目标站点。

这些改良版的 CRISPR 可以帮助治疗多种疾病，目前已开展多项人体试验，但治疗某些疾病需要更先进的基因组改造。全球许多团队都在研究如何实现这一目标。一些人意识到，遗传寄生虫使用的 IS110 元件将自身从基因组的一部分剪切并粘贴到另一部分，这种机制具有潜力，因为它像 CRISPR 一样由 RNA 引导，但 Hsu 的团队是第一个全面了解其工作原理的团队。

桥式编辑系统由所谓的重组酶蛋白组成，该蛋白与向导 RNA（如 CRISPR Cas9 蛋白）连接。许的团队发现，它的独特之处在于向导 RNA 指定寻找两个 DNA 序列，而不仅仅是一个。

一个序列指定基因组中要改变的目标位点，就像 CRISPR 一样，而另一个序列指定要改变的 DNA。该系统可用于添加、删除或反转几乎任何长度的 DNA 序列。

目前已经有了实现这一目标的方法，但它们通常涉及多个步骤，并会留下多余的 DNA 片段，即所谓的“疤痕”。许说：“桥式编辑实际上没有疤痕。它为操纵基因组提供了前所未有的控制水平。”

他说，这意味着它的作用远不止简单地替换有缺陷的基因。它还可以帮助我们彻底重塑动植物的基因组。“我们希望做的是超越插入单个基因的范畴，进行染色体规模的基因组工程，”许说。

“报告的发现确实令人兴奋，其背后的生物学原理也非常了不起。” 史蒂芬·唐 纽约哥伦比亚大学的研究小组正在开发一种桥式编辑技术，但迄今为止，桥式编辑技术只在细菌细胞或试管中发挥作用。唐说，它是否能在人类等复杂细胞中发挥作用，以及效果如何，还有待观察。但即使桥式编辑技术在人类细胞的初步测试中失败，随着时间的推移，该系统很可能会被修改，使其发挥作用