母亲因痴呆症去世后，一位医学研究人员正在寻找治疗方法

马萨诸塞州剑桥 — 索尼娅·瓦拉布眼睁睁地看着 51 岁的母亲迅速陷入痴呆并去世。瓦拉布很快就意识到自己也注定要经历同样罕见的遗传命运。

瓦拉巴和她的丈夫做了任何人在他们这种情况下都会做的事：他们决定战斗。

他们仅凭着惊人的智慧和决心，就踏上了征服她命运的征程。

十几年后，他们朝这个方向迈出了重要一步，找到了一种方法来关闭足够多的遗传信号以阻止这种疾病。

在试图营救瓦拉巴的过程中，他们也许还会拯救许多其他人。

在一个 周四发表在著名期刊《科学》上的论文瓦拉巴和她的丈夫埃里克·米尼克尔（Eric Minikel）以及他们的合著者提供了一种方法来治疗导致她母亲死亡的脑部疾病。

这种方法也应该能治疗亨廷顿氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症甚至阿尔茨海默氏症等疾病，这些疾病都是由毒性蛋白质的积累引起的。如果这种方法真的有效，那么它还可能对许多其他可以通过关闭基因来治疗的疾病有用。

宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院心脏病专家兼遗传学家 Kiran Musunuru 博士表示：“不一定非要是大脑，也可能是肌肉，也可能是肾脏，也可能是身体任何部位，而这些部位之前我们很难做到。”他没有参与这项研究，但写了一篇 论文观点。

到目前为止，他们仅在老鼠身上证明了这一点。

“就目前而言，数据还是不错的，”瓦拉巴本周在哈佛-麻省理工学院布罗德研究所的办公​​室里说道。自获得哈佛博士学位以来，她一直在那里工作。她已经从哈佛大学获得了法学学位，但她和当时的交通规划师米尼克尔在母亲去世后都攻读了生物学学位。现在，他们一起在布罗德研究所工作。

“我们离将其作为药物还差得很远，”瓦拉巴说。“总是有理由谨慎行事。遗憾的是，一切失败的可能性总是大于成功的可能性。

“但我们有理由保持乐观。”

一种可怕的疾病

夺去瓦拉巴母亲生命的疾病属于一种疾病，称为 朊病毒疾病其中包括主要影响牛的疯牛病、影响羊的痒病，以及 克雅氏病这种病毒每年导致大约 350 名美国人死亡，其中大多数在出现首个症状后的数月内死亡。

当所有正常大脑中发现的朊病毒蛋白由于某种目前尚不清楚的原因开始错误折叠时，就会引发这些疾病。

瓦拉巴表示，“朊病毒疾病可以侵袭任何人”，他指出，对于普通人群来说，患病风险为 1/6,000。

虽然朊病毒疾病在某些情况下具有传染性，但今年早些时候的一项联邦研究得出结论，在鹿、麋鹿和驼鹿身上发现的慢性消耗性疾病 不太可能传染给人 吃病畜肉的人。

就瓦拉巴的情况而言，病因是遗传的。瓦拉巴在母亲去世后才发现自己携带着导致母亲患病的同一种基因，这意味着她肯定会患上这种病。

唯一的问题是何时。

“发病年龄是极其难以预测的，”瓦拉巴说。“你父母的发病年龄实际上并不能预示任何事情。”

基因编辑工具的工作原理

Vallabh、Minikel 和他们的同事开发了一种基因编辑方法，他们称之为 CHARM（耦合组蛋白尾部自抑制甲基转移酶释放）。

该装置非常小，因此很容易装入运送它所需的病毒中。其他基因编辑工具，如 CRISPR，则更大，这意味着它们需要被分解成碎片，而将这些碎片运送到大脑需要更多的病毒，这有引发危险的免疫反应的风险。

穆苏努鲁表示，CHARM“更容易传递到大脑等难以传递的空间”。

穆苏努鲁说，至少在小鼠中，这种基因改变似乎已经到达整个大脑，产生了所需的基因改变，而没有产生其他不想要的基因改变。

最后，研究小组找到了一种在基因编辑器完成工作后将其关闭的方法。“如果它继续存在，就有可能造成基因破坏，”穆苏努鲁说。

一次射门

虽然包括瓦拉巴在内的研究人员仍在继续努力完善方法，但对于瓦拉巴和其他人来说，时间已经不多了。

目前还没有可行的治疗方法，如果开发治疗方案的时间太长，瓦拉巴就会错过机会。一旦疾病开始发展，就像一列失控的火车，要阻止它就比一开始就关闭基因要困难得多。

大脑中的朊病毒蛋白越多，它发生错误折叠的可能性就越大。疾病传播的可能性也越大，而这一过程会夺走这种蛋白质的天然形式，并将其转化为有毒形式。

这就是为什么尽可能地去除它是有意义的，这项研究的资深作者、布罗德研究所旁边的生物医学研究机构怀特黑德研究所实验室的负责人乔纳森·韦斯曼说。

“生物学原理非常明确。治愈的需要非常迫切，”韦斯曼说。

大脑中的每个细胞都有制造朊病毒蛋白的基因。韦斯曼认为，只要抑制 50% 的基因，他就能预防这种疾病。在小鼠中，CHARM 抑制的基因高达 80% 至 90%。

“我们已经想好了要传递什么。现在我们必须想办法传递，”他说。

该论文的另一位合著者、布罗德研究所的 Ben Deverman 发表了一项研究 去年年底，他展示了他可以将携带基因疗法的病毒输送到整个大脑。其他人正在开发其他病毒输送系统。

瓦拉巴和米尼克尔也采取了两面性的做法，帮助开发一种所谓的反义寡核苷酸，即 ASO，它通过另一种途径阻止基因产生朊病毒蛋白。

ASO 由一家名为 Ionis Pharmaceuticals 的公司进行人体早期试验，需要定期治疗，而不是一次性的基因疗法。招募 审判不得不暂停 由于志愿者人数超出了可用名额，因此于 4 月份停止了该活动。

个性化治疗：这种救命的治疗方法是为一个人设计的。这会是医疗保健的未来吗？

瓦拉巴本人尚未准备好开始任何治疗。

“她有一次射门机会，”穆苏努鲁说。“在某个时候，她必须决定什么才是最佳策略。”

与此同时，瓦拉巴看不见的时钟继续滴答作响，向着发病的方向走去。

她和米尼克尔一直忙于研究，同时还要照顾他们快 7 岁的女儿和 4 岁的儿子 —— 这两个孩子都是通过 IVF 和植入前基因检测出生的，以确保他们不会继承她的基因诅咒。（瓦拉巴指出，他们非常幸运，因为他们住在马萨诸塞州，在那里 IVF 至少在经济上是“可以接受的”。）

“我们面前还有一座大山，”瓦拉巴谈到治愈之路时说道。“还有很多障碍，还有很多事情需要解决。”

您可以通过 [email protected] 联系 Karen Weintraub。