肥胖被认为是继吸烟之后第二大可改变的癌症风险因素。肥胖者不仅患癌症的风险更高，而且一旦确诊，预后也不佳。但矛盾的是，他们往往对免疫疗法反应更好。
一项新研究发表于 自然 描述这一悖论的解释。肥胖会增加肿瘤中某些免疫系统细胞（称为巨噬细胞）的存在，并诱导这些细胞表达 PD-1 蛋白，这是癌症免疫疗法中的关键靶点。研究结果可以为提高肿瘤治疗效果的策略提供参考。
PD-1 （程序性死亡-1）和 PD-L1 （程序性死亡配体 1）是具有调节免疫反应和维持耐受性以预防自身免疫性疾病作用的受体。在癌症背景下，PD-1 是一种存在于 T 细胞表面的受体，T 细胞对于免疫系统识别和摧毁癌细胞至关重要。其相应的配体 PD-L1 可在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的其他细胞表面表达。
当 PD-L1 与 PD-1 结合时，它会“关闭”T 细胞，阻止其攻击肿瘤。这种机制使癌细胞能够逃避免疫系统。免疫疗法，特别是免疫检查点抑制剂，通过阻断 PD-1 或 PD-L1 来靶向这种相互作用，从而阻止抑制信号并让 T 细胞更有效地识别和摧毁癌细胞。这种治疗方法通过增强人体对肿瘤的免疫反应，在治疗各种类型的癌症方面显示出巨大的潜力。
主要发现和机制
在这项使用动物模型的新研究中，研究小组发现肥胖小鼠和瘦小鼠肿瘤中分离出的巨噬细胞之间存在显著差异。值得注意的是，肥胖小鼠肿瘤中的巨噬细胞表现出更高的 PD-1 水平。尽管 PD-1 传统上与 T 细胞有关，但研究发现它也作用于巨噬细胞，抑制其功能。
在人类样本中也出现了类似的结果。减重 10% 之前和之后的肾癌患者肿瘤样本和子宫内膜肿瘤活检显示，减重后肿瘤相关巨噬细胞上的 PD-1 表达降低。
对免疫疗法的影响
用免疫疗法阻断 PD-1 可增加肿瘤相关巨噬细胞的活性，提高其刺激 T 细胞的能力。这一变化强调了巨噬细胞在癌症免疫中的作用， 发挥补充作用 癌症免疫治疗中的 T 细胞。
“巨噬细胞通常被视为免疫系统的清洁工，但它们具有增强免疫反应的多种功能。它们的可塑性使它们在治疗改造方面特别有趣，”该研究的作者之一 Jackie Bader 博士在一篇 新闻稿 范德比尔特大学。
肥胖患者的肿瘤中存在大量表达 PD-1 的巨噬细胞，这会抑制巨噬细胞的免疫监视，进而抑制 T 细胞，使肿瘤生长。这就是肥胖人群患癌症风险增加的原因。另一方面，大量表达免疫受体的巨噬细胞有助于在这种环境下用免疫疗法阻断 PD-1。
临床意义
目前，检查点抑制剂仅对 20%-30% 的患者有效。了解肥胖背景下这些治疗背后的生物学过程可以为提高其有效性提供有价值的信息。
该研究还表明，评估表达 PD-1 的肿瘤巨噬细胞水平可以作为生物标志物，以识别最能从免疫疗法中受益的患者。肿瘤中表达 PD-1 的巨噬细胞比例越高，对免疫疗法的反应就越好。
通过揭示PD-1表达巨噬细胞在肿瘤中的作用，该研究为肥胖悖论提供了解释，并为改善癌症免疫疗法和为患者提供个性化治疗开辟了新途径。
肥胖与癌症的关系
肥胖与癌症之间的相互作用非常复杂，涉及多种生物机制和途径。肥胖与慢性炎症、代谢改变和激素失衡有关，所有这些都可能导致癌症的发展和进展。肥胖个体的脂肪组织会释放各种细胞因子和脂肪因子，如 TNF-alpha、IL-6 和瘦素，这些因子可促进肿瘤生长和转移。此外，肥胖通常会导致胰岛素抵抗和胰岛素和胰岛素样生长因子水平升高，这与癌细胞增殖增加和凋亡减少有关。
肥胖患者的免疫环境也会发生改变，免疫细胞（如表达免疫检查点蛋白（如 PD-1）的巨噬细胞）的数量增加，这会导致肿瘤逃避免疫。这些因素共同创造了一个促肿瘤发生的环境，使肥胖成为各种癌症的重要风险因素，同时也影响免疫疗法等治疗的效果。
超重和肥胖是至少 1三种类型的癌症，根据 报告 2017 年，美国公共卫生部下属的疾病控制与预防中心 (CDC) 也收到了该报告。去年《自然》杂志发表的一项研究调查了 260 万名成年人，结果表明，成年早期（18 至 40 岁之间）的肥胖可能与多达 18 种癌症有关。
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