研究：运动障碍 ALS 和认知障碍 FTLD 显示出强烈的分子重叠麻省理工学院新闻

从表面上看，运动障碍性肌萎缩侧索硬化症（ALS）（也称为卢伽雷氏病）和认知障碍额颞叶变性（FTLD）（额颞叶痴呆的基础）的表现方式截然不同。 此外，已知它们主要影响大脑的不同区域。

然而，多年来医生和科学家注意到了一些相似之处，并且 杂志上发表的一项新研究 细胞 研究表明，这些疾病在细胞和分子水平上有显着的重叠，揭示了可能产生适用于这两种疾病的治疗方法的潜在靶标。

这篇论文由麻省理工学院和梅奥诊所的科学家领导，追踪了 73 名被诊断患有 ALS、FTLD 或神经系统未受影响的捐献者死后大脑样本中运动皮层和前额皮质的 620,000 个细胞（涵盖 44 种不同细胞类型）的 RNA 表达模式。

“我们专注于两个大脑区域，我们预计这两个区域在两种疾病之间会受到不同的影响，”说 马诺利斯·凯利斯，该论文的共同高级作者，计算机科学教授，麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室的首席研究员。 “事实证明，在分子和细胞水平上，我们发现这两种疾病的变化几乎相同，并且影响了两个区域之间几乎相同的细胞类型子集。”

事实上，该研究最突出的发现之一表明，在这两种疾病中，最脆弱的神经元在它们表达的基因以及这些基因在每种疾病中的表达变化方面几乎是相同的。

“这些相似之处非常惊人，表明 ALS 的治疗方法也可能适用于 FTLD，反之亦然，”主要通讯作者说 米里亚姆·海曼，他是麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的大脑和认知科学副教授和研究员。 “我们的研究可以帮助指导可能对这两种疾病有效的治疗方案。”

海曼和凯利斯与共同资深作者 Veronique Belzil 合作，后者当时是佛罗里达州梅奥诊所的神经科学副教授，现任范德比尔特大学 ALS 研究中心主任。

该研究的另一个关键认识是，患有遗传性与散发性疾病的大脑捐赠者表现出类似的基因表达变化，尽管以前认为这些变化有不同的原因。 这表明类似的分子过程可能在疾病起源的下游出现问题。

“这些疾病的家族性（单基因）形式和散发性（多基因）形式之间的分子相似性表明，不同的病因学会趋同于共同的途径，”凯利斯说。 “这对于理解患者异质性以及更广泛地理解复杂和罕见疾病具有重要意义。”

“几乎无法区分”的个人资料

研究发现，在观察受影响最严重的细胞时，这种重叠尤其明显。 在 ALS 中，已知会导致进行性瘫痪并最终死亡，大脑中最濒危的细胞是运动皮层第 5 层的上运动神经元 (UMN)。 与此同时，在行为变异型额颞叶痴呆 (bvFTD)（最常见的 FTLD 类型，其特征是人格和行为改变）中，最脆弱的神经元是纺锤形神经元或 von Economo 细胞，存在于额叶大脑区域的第 5 层。

这项新研究表明，虽然这些细胞在显微镜下看起来不同，并且在大脑回路中形成不同的连接，但它们在健康和疾病中的基因表达却惊人地相似。

该研究的主要作者、Heiman 和 Kellis 共同指导的研究生塞巴斯蒂安·皮内达 (Sebastian Pineda) 说：“UMN 和纺锤体神经元看起来毫无相似之处，并且生活在大脑的不同区域。” “值得注意的是，它们在分子水平上几乎没有区别，而且对疾病的反应非常相似。”

研究人员发现，与这两种疾病有关的许多基因都与初级纤毛有关，初级纤毛是细胞表面微小的天线状结构，可以感知细胞周围环境的化学变化。 纤毛对于引导轴突或神经元延伸以与其他神经元连接的长神经纤维的生长是必需的。 人们发现，更依赖于这一过程的细胞，通常是那些具有最长投射的细胞，在每种疾病中都更容易受到伤害。

分析还发现，另一种类型的神经元高度表达 SCN4B 基因，并且之前与这两种疾病都没有关联，但它也具有许多相同的特征，并表现出类似的破坏。

海曼说：“这种特征不明的细胞群的变化可能是各种临床相关疾病现象的基础。”

研究还发现，最脆弱的细胞表达已知与每种疾病有遗传相关的基因，为其中一些遗传关联提供了潜在的机制基础。 海曼说，这种模式在神经退行性疾病中并不总是如此。 例如，亨廷顿氏病是由亨廷顿基因中的一种众所周知的突变引起的，但受影响最严重的神经元并不比其他细胞更多地表达亨廷顿蛋白，对于与阿尔茨海默氏病相关的一些基因也是如此。

不仅仅是神经元

除了神经元之外，该研究还描述了许多其他脑细胞类型的基因表达差异。 值得注意的是，研究人员发现大脑循环系统出现了一些问题的迹象。 血脑屏障（BBB）是一种严格调节哪些分子可以通过血管进出大脑的过滤系统，据信在这两种疾病中都会受到损害。

在他们之前的基础上 表征 人脑血管系统及其 变化 Heiman、Kellis 和包括 Picower 研究所所长 Li-Huei Tsai 在内的合作者在亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默病中发现，维持血管完整性所需的蛋白质在神经变性中减少或错位。 他们还发现 HLA-E 减少，HLA-E 是一种被认为可以抑制免疫系统 BBB 降解的分子。

鉴于 ALS 和 FTLD 在分子和机制上有许多相似之处，Heiman 和 Kellis 表示他们很好奇为什么有些患者患有 ALS，而另一些患者则患有 FTLD，而另一些患者则两者都有，但顺序不同。

虽然目前的研究检查了大脑中的“上”运动神经元，但海曼和凯利斯现在也在与贝尔齐尔合作，寻求表征脊髓中相连的“下”运动神经元。

“我们的单细胞分析揭示了 ALS、FTLD、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆和其他几种罕见的神经退行性疾病的许多共同的生物学途径，”凯利斯说。 “这些共同特征可以为精确和个性化治疗开发的新模块化方法铺平道路，从而带来急需的新见解和希望。”

除了 Pineda、Belzil、Kellis 和 Heiman 之外，该研究的其他作者还包括 Hyeseung Lee、Maria Ulloa-Navas、Raleigh Linville、Francisco Garcia、Kyriaktisa Galani、Erica Engelberg-Cook、Monica Castanedes、Brent Fitzwalter、Luc Pregent 和 Mahammad加尔达什利、迈克尔·德图尔、戴安娜·维拉-加西亚、安德烈·哈克、比约恩·奥斯卡森、梅丽莎·默里和丹尼斯·迪克森。

对这项研究的支持来自美国国立卫生研究院、田边三菱制药控股公司、JPB 基金会、Picower 学习与记忆研究所、约翰·霍普金斯大学罗伯特·帕卡德 ALS 研究中心、LiveLikeLou 基金会、格斯特纳家族基金会、梅奥诊所个体化医学中心和治愈阿尔茨海默病基金会。