确定导致 ALS 早期神经退行性变的关键途径

美国每年约有 5,000 人患有肌萎缩侧索硬化症 (ALS)。根据美国疾病控制与预防中心的数据，他们在被诊断后平均只能存活两到五年。

快速进展的神经退行性疾病会导致大脑和脊髓中的神经元死亡，导致肌肉无力、呼吸衰竭和痴呆。尽管这种疾病具有毁灭性，但人们对 ALS 发病时首先引发运动神经元恶化的原因知之甚少。

现在，加州大学圣地亚哥分校的研究人员及其同事报告说，他们已经确定了在疾病早期引发神经退行性变的关键途径。这些发现可能会导致开发出在造成重大损害之前尽早预防或减缓 ALS 进展的疗法。该研究是 发表 2024 年 10 月 31 日， 神经元。

一种名为 TDP-43 的蛋白质通常位于运动神经元的细胞核中，在那里它调节细胞发挥功能所需的基因表达。研究表明，当 TDP-43 积聚在细胞核外的细胞质中时，这是 ALS 的明显迹象。这种蛋白质如何最终出现在错误的位置，导致神经元变性，至今一直困扰着研究人员。

通讯作者 Gene Yeo 博士说：“当你看到 ALS 患者并看到 TDP-43 蛋白聚集在细胞质中时，就像事故现场所有汽车都已经坠毁，但这不是始发事件。” .D.，加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学系教授，RNA 技术和治疗中心以及桑福德干细胞研究所创新中心主任。

追踪导致“事故”的事件，Yeo 解释说，另一种称为 CHMP7 的蛋白质（通常存在于细胞质中）却在细胞核中积聚，引发了一系列事件，最终导致运动神经元变性。但是，是什么导致 CHMP7 在细胞核中积累呢？

Yeo 和他的团队筛选了可能影响 CHMP7 在细胞核中形成的 RNA 结合蛋白。产生了 55 种蛋白质，其中 23 种与 ALS 发病机制有潜在联系。抑制其中几种蛋白质的产生会导致细胞核中 CHMP7 的增加。

对源自 ALS 患者的诱导多能干细胞创建的运动神经元进行的进一步实验得出了令人惊讶的发现，即耗尽其中一种称为 SmD1 的 RNA 剪接相关蛋白（之前不知道该蛋白会影响 CHMP7 水平）会导致其核积累的最大增幅。

CHMP7 在细胞核中的积累会损害核孔蛋白，Yeo 将核孔蛋白比作将细胞核与细胞质分开的膜上的微小门户，协调蛋白质和 RNA 在两个细胞空间之间的运动。功能失调的核孔蛋白允许 TDP-43 离开细胞核并积聚在细胞质中。一旦到达那里，蛋白质就无法再监督神经元发挥功能所需的基因表达程序。

然而，当研究人员增强细胞中的 SmD1 表达时，CHMP7 恢复到其在细胞质中的正常位置，使核孔保持完整，使 TDP-43 留在细胞核中，从而避免运动神经元退化。

该研究的第一作者诺拉·阿扎姆 (Norah Al-Azzam) 说：“实际上，你可以修复这种 CHMP7 蛋白的定位，从而修复所有下游效应。”诺拉·阿扎姆当时是 Yeo 实验室的神经科学学生，后来获得了博士学位。 2024 年春天。

更重要的是，SmD1 蛋白是 SMN（一种多蛋白复合物）的一部分。 SMN 功能障碍与另一种神经退行性疾病——脊髓性肌萎缩症有关。

“我们很感兴趣，因为实际上有治疗脊髓性肌萎缩症的方法，”杨说。 “其中之一，risdiplam，是一种小分子化合物，可以增强 SMN2 的剪接和表达，SMN2 是与 SMN1 基因密切相关的基因，在 ALS 中会出现功能障碍。”

这暗示使用 risdiplam 提高 SMN 水平可能会阻止 ALS 发展到疾病的最早阶段。

“并不是所有的神经元都会同时死亡，”Yeo 说。 “一些神经元首先死亡，然后扩散到其他神经元。也许一旦你出现症状，我们就可以治疗病人，这样其余的神经元就不会崩溃，并希望你能阻止 ALS 的进展。”

研究人员认为 SMN 复合体可能在 ALS 的发生中发挥至关重要的作用，但还需要进一步的研究。下一步将筹集资金继续在 ALS 动物模型和其他遗传模型中进行研究，并最终测试 risdiplam 或其他化合物对短路 ALS 的有效性。