范德比尔特大学医学中心领导的研究小组发现，被称为巨噬细胞的免疫系统细胞在肥胖和癌症之间的复杂联系中发挥着意想不到的作用。
肥胖会增加肿瘤中巨噬细胞的频率，并诱导其表达免疫检查点蛋白 PD-1，这是癌症免疫疗法的靶点。该研究结果于 6 月 12 日发表在《自然》杂志上，从机制上解释了肥胖如何导致癌症风险增加和免疫疗法反应增强。它们还可能为改善免疫疗法和确定对此类治疗反应最好的患者提供策略。
“肥胖是癌症的第二大可改变风险因素，仅次于吸烟，肥胖者出现更糟糕结果的风险更大。但他们对免疫疗法的反应也更好，”康奈利·范德堡免疫生物学教授兼范德堡免疫生物学中心主任 Jeffrey Rathmell 博士说。“为什么一方面结果更糟，另一方面结果却更好？这是一个有趣的问题。”
博士后研究员 Jackie Bader 博士领导了这项研究，旨在检查肥胖对癌症的影响，并探索这种“肥胖悖论”——肥胖既可以导致癌症进展，也可以改善对免疫疗法的反应。
在小鼠模型中，研究人员发现肥胖小鼠和瘦小鼠肿瘤中分离出的巨噬细胞之间存在显著差异。虽然蛋白质 PD-1 是一种通常被认为作用于 T 细胞的免疫治疗靶标，但他们发现肥胖小鼠肿瘤中的巨噬细胞表达了更高水平的 PD-1，并且 PD-1 直接作用于巨噬细胞以抑制其功能。
在肾癌患者的肿瘤样本中，研究人员还发现了表达 PD-1 的巨噬细胞，而在体重减轻 10% 之前和之后患者的人类子宫内膜肿瘤活检中，他们表明体重减轻后肿瘤相关巨噬细胞上的 PD-1 表达降低。
巴德说：“我们非常幸运，我们的合作者为我们提供了同一患者减肥前后的样本，这强化了我们在小鼠模型上发现的结果。”
在小鼠模型中使用免疫疗法药物阻断 PD-1 可增强肿瘤相关巨噬细胞活性，包括其刺激 T 细胞的能力。
Bader 和 Rathmell 表示，癌症免疫疗法研究主要集中于 T 细胞，因为它们是能够杀死癌细胞的免疫细胞。但巨噬细胞在影响 T 细胞功能方面发挥着重要作用。
“我一直是‘巨噬细胞团队’，”巴德说。“巨噬细胞被认为就像一辆垃圾车：它们清理垃圾。但它们具有广泛的活动范围来增强免疫反应，而且它们比其他免疫细胞更具可塑性和可操纵性，这使得它们真的很有趣。”
Bader 和 Rathmell 表示，肥胖环境下肿瘤中表达 PD-1 的巨噬细胞增多，为肥胖悖论提供了机制解释。PD-1 表达增加会抑制巨噬细胞的免疫监视，进而抑制杀伤性 T 细胞，从而使肿瘤生长（肥胖导致癌症风险增加）。使用免疫疗法阻断 PD-1 可使表达 PD-1 的巨噬细胞数量增加（增强对免疫疗法的反应）。
目前，免疫检查点抑制剂仅对20%-30%的患者有效。
“我们显然想找到让免疫疗法发挥更好作用的方法，在肥胖的情况下，免疫疗法自然会发挥更好的作用，”Rathmell 说。“了解这些过程在生物学上是如何运作的，可能会为我们如何改善免疫疗法提供线索。”
研究结果还表明，检查 PD-1 表达的肿瘤巨噬细胞水平可能有助于识别对免疫疗法反应更好的患者。
“可能肿瘤中 PD-1 表达巨噬细胞的比例越大，免疫疗法的反应就越好，”Rathmell 说。
该研究得到了美国国立卫生研究院（拨款 K00CA234920、F31CA261049、F30CA239367、F30CA247202、K00CA253718、F99CA274695、T32DK007314、R01CA217987、T32GM007753、K08CA241351、R01CA238263、R01DK105550、T32GM007347、K12 CA090625、T32DK101003）、美国癌症研究协会和范德比尔特-因塞特联盟的支持。
巴德尔 JE、沃尔夫 MM、卢皮卡-通多 GL、马登 MZ、赖因菲尔德 BI、阿纳 EN、海瑟薇 ES、斯坦纳 KK、针 GA、哈特姆 Z、兰迪斯 MD、法纳夫 EE、布莱克曼 A、沃尔夫 EM、科塔姆 MA、叶 X、贝茨 ME、Smart K、王 W、Pinheiro LV、Christofides A、Smith D、Boussiotis VA、Haake SM、Beckermann KE、Wellen KE、Reinhart-King CA、Serezani CH、Lee CH、Aubrey C、Chen H、Rathmell WK、哈斯蒂啊，拉斯梅尔 JC。
肥胖会诱导巨噬细胞上的 PD-1 来抑制抗肿瘤免疫。
自然。2024 年 6 月 12 日。doi: 10.1038/s41586-024-07529-3
