胰腺癌的致命弱点

针对突变蛋白抑制剂的开发 升到 MAPK 路线是细胞生长和存活中重要的信号通路，在癌症治疗中代表着巨大的希望。然而，由于大多数胰腺癌的 KRAS基因利用自噬来逃避这些药物的作用。

需要一个 B 计划。这正是研究调节自噬的分子过程的科学家所寻找的。

我们体内的每个细胞都有自己的清洁设备，由称为自噬体的小囊泡组成。这些 “手机清洁器” 它们类似于目前一些家庭中使用的机器人吸尘器。它们在细胞内部移动，“吸走”碎片和不再正常运作的细胞成分。

自噬体收集到细胞碎片后，它们会被运送到一种“细胞回收工厂”——溶酶体。在那里，它们被降解并回收为基本成分：细胞必需的营养物质和分子。这个过程被称为自噬，对维持细胞健康至关重要。

通常情况下，它是一种以中等但有效的强度持续进行的活动，目的是随着时间的推移替换细胞物质。

然而，胰腺肿瘤细胞，尤其是 KRAS 基因突变的肿瘤细胞，完全依赖自噬来生存和增殖，并使用这种机制作为营养和能量的来源，这对于其不受控制的生长是绝对必要的。

化学标签

该研究结果最近发表在期刊上 “细胞死亡与疾病” （2023）证明自噬受某些蛋白质甲基化的调控。在此过程中，甲基基团会像化学标签一样附着在蛋白质的特定位置。该标签将影响蛋白质的几个方面，例如其结构或与细胞内其他分子相互作用的能力。

蛋白质甲基化非常重要，因为它可以改变细胞的功能。例如，它可以激活或停用细胞内的某些信号通路，甚至标记蛋白质以进行降解或消除。具体而言，发现 PP2A 和 MRAS 蛋白的甲基化对于维持胰腺癌细胞的自噬活性至关重要。

去甲基化治疗

在观察到茶儿茶素具有与经典和非经典抗叶酸相似的化学结构后，我们的研究小组合成了源自茶儿茶素的分子，这些分子具有更高的生物利用度，能够调节参与蛋氨酸代谢和细胞甲基化的基因表达。因此，我们的研究小组设计了高度去甲基化的治疗组合，旨在同时阻断肿瘤细胞中的蛋氨酸和叶酸循环。

我们观察到，通过减少细胞甲基化过程，这种低甲基化治疗不仅抑制了自噬，而且还触发了胰腺癌细胞的凋亡或程序性死亡过程。

这些疗法的有效性基于细胞内的积累 S-腺苷酸同型半胱氨酸分子，它是所有甲基转运酶的强效抑制剂。在胰腺癌病例中，使用这种疗法导致自噬完全被抑制，并导致 KRAS 介导的信号失衡。

由于自噬为胰腺癌细胞提供了适应不同代谢应激条件的能力，同时促进其发病机制和对 MAPK 通路抑制剂的抵抗力，我们的低甲基化治疗可能为胰腺腺癌提供治疗机会。

**本文最初发表于 对话**