Kilari 讨论 mRCC 的一线治疗选择因素

案例摘要

患者为 61 岁男性，生活方式活跃，曾患小体积、惰性、透明细胞转移性肾细胞癌 (mRCC)。患者接受左肾切除术和肾上腺切除术后，根据其偏好以及疾病体积小、惰性的特点对其进行观察。

手术后三年，肿瘤继续缓慢生长，总肿瘤负荷增加（新的气管旁淋巴结 [2.0 × 1.5 cm] CT扫描显示（1.5μg/m3，1.5μg/m3，1.5μg/m3）及肺结节（10个以上）。肺活检结果证实为mRCC。实验室检查结果在正常范围内，ECOG体能状态为0。

活动区域 爱达荷州、明尼苏达州、北达科他州、南达科他州、威斯康星州

参加者名单 Nicole Jacobi 医学博士 | Magdalena Flejsierowicz 医学博士 | Pavan Bhamidipati 医学学士 | Zhaohui Jin 医学博士

问题讨论

• 风险状况是您做出一线治疗决策的唯一决定因素吗？
  • 那么低风险疾病患者和中等风险疾病患者的情况如何？
  • 在中危和高危疾病群体中，哪些因素让您认为患者可能会出现病情进展？
• 是什么促使您选择低风险透明细胞 mRCC 的一线治疗？

雅各比: 根据美国国家综合癌症网络指南，3 种组合，阿昔替尼 [Inlyta] 联合使用派姆单抗 [Keytruda]卡博替尼 [Cabometyx] 联合纳武单抗 [Opdivo]和仑伐替尼 [Lenvima] 加派姆单抗，对于高风险或中等风险的患者来说都是可以的。1 这取决于你最常使用哪种药物。也许 [it also depends on] 高血压患者或类似问题。只要你避开伊匹单抗 [Yervoy] 加上 nivolumab 的风险较低，我认为基于交叉试验比较，我们不应该偏爱其中一种。我曾经遇到过一个问题，一位患有多发性肌痛风湿病的患者不想接受免疫治疗 [IO]那么问题来了，哪种单药 TKI [tyrosine kinase inhibitor] 使用。

基拉里： 在这种情况下，我倾向于使用卡博替尼，因为卡博替尼与舒尼替尼进行了比较 [Sutent] 中危和高危患者 [disease] 作为单药治疗。它比舒尼替尼更有效。2 如果患者可以耐受卡博替尼，我可能会为不能耐受IO的患者开这种药。我在实践中使用的另一个方法是，如果我看到有人患有骨转移，如果我看到有人病情进展迅速且症状非常严重，我倾向于选择IO/VEGF-TKI方案而不是IO/IO方案。这只是我的偏见，但我发现IO/TKI往往起效更快，对于这些已经有症状的患者，你需要 [treat] 尽快解决它们。

响应率和 PFS [progression-free survival] 对于患有骨病或内脏转移的患者，IO/VEGF-TKI 似乎效果更好， [so we] 可能有 1 次机会 [treating] 在他们之前 [experience progression]。在这种情况下，我通常会选择 IO/TKI，而如果他们患有疾病，但主要是淋巴结和肺部疾病，比如我们过去 [treat with] IL-2，那么我可能会选择 ipilimumab/nivolumab、cabozantinib/nivolumab 或 lenvatinib/pembrolizumab。

对于那些病情缓慢发展的患者 [where] 如果你有时间，我会选择其中一种方案。对于病情快速发展的患者，我知道我需要在失去治疗机会之前控制病情，我通常会给予 IO/TKI。

雅各比: 我们在辅助治疗中使用了派姆单抗，但后来患者复发了。您接受哪个时间间隔 [for] 至少让某人重新接触 IO/IO？

基拉里： 我认为没有人知道答案。当我们看到伊匹单抗/纳武单抗之后的 lenvatinib/pembrolizumab 数据时，我们都很兴奋。纪念斯隆凯特琳癌症中心进行了一项 2 期试验 [in New York, New York,] 他们为治疗失败的患者提供仑伐替尼/派姆单抗作为二线治疗 [to respond to] ipilimumab/nivolumab 和 lenvatinib/pembrolizumab 的效果明显优于单独使用 lenvatinib。3 我们很多人开始认为，在免疫疗法失败后，也许我们应该继续使用免疫疗法。但随后 CONTACT-03 [NCT04338269] 结果出来了，他们研究了卡博替尼和阿特珠单抗 [Tecentriq] 与卡博替尼相比，他们没有发现添加阿特珠单抗有任何益处。4

在我的实践中，如果患者在 6 个月后病情复发，我 [go] 回到IO。如果他们在6个月内得到治疗，那么我只会使用单药VEGF-TKI。我没有数据支持我的观点。我之所以选择6个月治疗，唯一的原因是我希望到6个月时，IO的任何免疫效应都应该消失，这就是他们癌症复发的原因。但我们需要 [findings from] 前瞻性试验来回答这个问题。

我们总是问自己有效率；仑伐替尼/派姆单抗的 PFS 最高，5 但生活质量也一样。我们需要提供一种不仅有效，而且具有良好生活质量和良好安全性的药物，这样患者就不必不断减少剂量，患者也不必不断给我们打电话。如果减少剂量、中断和停药的次数更少，这对提供者、护士和患者来说都是心理健康的。

问题讨论

• 您从 CheckMate 9ER（NCT03141177）、KEYNOTE-426（NCT02853331）和 CLEAR（NCT02811861）研究数据中得到了哪些关键启示？
• 当首选 IO/TKI 时：
  • 您选择的治疗方案是否会根据患者的情况而变化？
  • 哪些患者因素影响选择？
  • 更新的数据会改变你的选择吗？

基拉里： 除仑伐替尼/帕博利珠单抗外，其他治疗的完全缓解率似乎相似；仑伐替尼/帕博利珠单抗似乎是最高的。6 与其他方案相比，仑伐替尼/帕博利珠单抗和卡博替尼/纳武单抗的疾病进展率非常低。6,7

如果你看看 [findings from] 就研究本身而言，我们发现，如果你接受卡博替尼/纳武单抗治疗，而非舒尼替尼治疗，卡博替尼/纳武单抗可以改善你的生活质量 [as opposed to] 阿昔替尼/派姆单抗 vs 舒尼替尼和仑伐替尼/派姆单抗 vs 舒尼替尼， [although] lenvatinib/pembrolizumab 和 axitinib/pembrolizumab 不会降低生活质量。8-10 您认为您会改变您的治疗方案吗，或者您认为这将是相同的治疗方案？

FLEJSIEROWICZ: 我不会做太多改动，但我正在研究生活质量数据，这很有趣。如果你每周没有 10 名患者来比较一种方案与另一种方案的生活质量，那么可能就不会那么明显。但有趣的是，知道一种方案在疗效方面与另一种方案没有太大区别，但生活质量可能在选择方案时发挥重要作用。

基拉里： 我很高兴他们关注生活质量。同样有趣的是， [the American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancers Symposium in San Francisco, California,] 今年他们正在修改生活质量问卷。11如果我们看一下这些问卷，就会发现它们很长，而且他们正在尝试进行修改，以便患者可以更轻松地回答而不必思考。

我认为卡博替尼/纳武单抗和仑伐替尼/派姆单抗之间的区别在于，卡博替尼的起始剂量略低，而我们通常从 20 毫克仑伐替尼开始，并且根据患者的表现，我们可能大多数时候必须减少剂量。

雅各比: 您是否曾缓慢增加仑伐替尼的剂量？ [even though] 这不一定在研究中得到反映？

基拉里： 如果我看到某人身体虚弱，但虚弱是因为疾病而不是合并症，那么我倾向于 [giving] 服用全剂量的仑伐替尼，因为我知道他们需要控制疾病。但如果他们除了疾病之外还患有其他合并症，因此体质虚弱……我会从 14 毫克开始，等一个月，然后增加到 18 毫克，然后增加到 20 毫克。在我的实践中，对于大多数患者，我通常无法超过 18 毫克，对于大多数患者，我都会保持 14 毫克的剂量。但这是很好的一点。我们是从更高的剂量开始，然后导致更多问题……还是从低剂量开始，然后增加剂量？这是我们应该经常思考的问题。

BHAMIDIPATI:“我非常高兴能与你们一起度过这个难关。” 对于 nivolumab/cabozantinib，当比较试验中的高风险疾病数据时，数据似乎显示使用 nivolumab/cabozantinib 的高风险疾病患者更多。与使用 pembrolizumab/lenvatinib 相比，nivolumab/cabozantinib 研究结果显示，高风险疾病组的反应是否更多？

基拉里： 如果根据亚组划分，即低风险疾病、中等风险疾病和高风险疾病，我认为两者在客观反应率方面都具有优势。6,7 我认为我们在其中一个或另一个之间没有看到太大的差异。

我们学术界的所有人都被宠坏了。我们有药剂师，有护士。除非他们做不到，否则我们不会做那么多毒性管理。如果我必须自己做所有的毒性管理，就会面临很多挑战。要打很多电话，检查血压，检查皮肤， [etc]。您是如何管理的？您有优秀的护理团队吗？还是大部分都是您自己做？

斤： 通常，我们的药剂师或护士会进行教育，我们只是偶尔见到患者。大多数时候，毒性检查是由我们的护理团队或药剂师进行的。

基拉里： 当使用这些方案时，您是否经常需要减少剂量，或者大多数患者是否可以耐受全剂量？

斤： 我认为卡博替尼更适合我们，因为剂量为 40 毫克，患者似乎更容易耐受。有些患者偶尔需要暂停治疗；血压和腹泻难以控制。

基拉里： 当诊所里有这么多病人，你必须不断减少或调整剂量时，这很有挑战性。我有时使用卡博替尼，有时甚至使用仑伐替尼——仑伐替尼有更多减少剂量的方法——[is] 服药 5 天，停药 2 天，或服药 4 天，停药 3 天。FDA 不建议这样做，但我们都会采取一些小措施，努力让患者耐受这些治疗方案。…

我们一直在争论谁应该接受单药 TKI 治疗以及单药 TKI 是否有用。我们进行了一项单药治疗试验。看看我们在试验数据中发现什么会很有趣。我认为单药 TKI 对某些患者仍然有效。

参考文献：1. NCCN。肿瘤学临床实践指南。肾癌，2024 年 3 版。2024 年 5 月 20 日访问。 https://bit.ly/2TAx1m32. Choueiri TK、Hessel C、Halabi S 等。卡博替尼与舒尼替尼作为中危或高危转移性肾细胞癌初始治疗的比较（Alliance A031203 CABOSUN 随机试验）：独立审查的无进展生存期和总体生存期更新。 欧洲癌症杂志. 2018;94:115-125. doi:10.1016/j.ejca.2018.02.0123. Lee CH, Shah AY, Rasco D, 等人。仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗初治或既往接受过治疗的转移性肾细胞癌患者（研究 111/KEYNOTE-146）：一项 1b/2 期研究。 柳叶刀肿瘤学. 2021;22(7):946-958. doi:10.1016/S1470-2045(21)00241-24. Pal SK, Albiges L, Tomczak P, 等人。阿替利珠单抗联合卡博替尼与卡博替尼单药治疗在免疫检查点抑制剂治疗进展后的肾细胞癌患者中的比较（CONTACT-03）：一项多中心、随机、开放标签、3 期试验。 《柳叶刀》. 2023;402(10397):185-195. doi:10.1016/S0140-6736(23)00922-45. Choueiri TK, Eto M, Motzer R, et al. Lenvatinib 联合 pembrolizumab 与 sunitinib 作为晚期肾细胞癌患者一线治疗的比较 (CLEAR)：3 期随机开放标签研究的延长随访结果。 柳叶刀肿瘤学. 2023;24(3):228-238. doi:10.1016/S1470-2045(23)00049-96。Motzer R、Alekseev B、Rha SY 等；CLEAR 试验研究者。Lenvatinib 联合 pembrolizumab 或依维莫司治疗晚期肾细胞癌。 新英格兰医学杂志. 2021;384(14):1289-1300. doi:10.1056/NEJMoa20357167. Choueiri TK、Powles T、Burotto M 等；CheckMate 9ER Investigators。Nivolumab 联合卡博替尼与舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的疗效比较。 新英格兰医学杂志. 2021;384(9):829-841. doi:10.1056/NEJMoa20269828. Cella D, Motzer RJ, Suarez C, 等。CheckMate 9ER 治疗晚期肾细胞癌患者一线使用 nivolumab 加卡博替尼与舒尼替尼治疗的患者报告结果：一项开放标签、随机、3 期试验。 Lancet Oncol. 2022;23(2):292-303。doi:10.1016/S1470-2045(21)00693-89。Motzer R、Porta C、Alekseev B 等。接受仑伐替尼联合派姆单抗或依维莫司治疗的晚期肾细胞癌患者与接受舒尼替尼治疗的患者的健康状况 (CLEAR)：一项随机 3 期研究。 柳叶刀肿瘤学. 2022;23(6):768-780. doi:10.1016/S1470-2045(22)00212-110. Bedke J, Rini BI, Plimack ER, et al. KEYNOTE-426 的健康相关生活质量分析：帕博利珠单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的比较。 欧洲泌尿外科杂志. 2022;82(4):427-439. doi:10.1016/j.eururo.2022.06.00911. Bergerot CD, Castro DV, Bergerot PG, et al. 以患者为中心的转移性肾细胞癌 (mRCC) 健康相关生活质量 (HRQOL) 测量指标的开发：一项三阶段研究。 临床肿瘤学杂志. 2024；42（补充4）：365。doi：10.1200/JCO.2024.42.4_suppl.365