Ozempic 是一种脑药物

由 ElevenLabs 和 News Over Audio (NOA) 使用 AI 旁白制作。

当科学家首次创造出包括 Ozempic 在内的一类药物时，他们讲述了一个关于这些药物如何发挥作用的简洁故事：肠道会释放一种名为 GLP-1 的激素，该激素会发出饱腹信号，因此模仿 GLP-1 的药物可以做到这一点。完全相同的事情，帮助人们少吃并减肥。

其余的，正如他们所说，是历史。 GLP-1革命催生了索马鲁肽（后来成为Ozempic和Wegovy）和替泽帕肽（后来成为Mounjaro和Zepbound）——这些重磅药物正在迅速改变肥胖医学的面貌。 这些药物发挥了预期的作用：作为强大的食欲调节剂。 但在它们取得巨大成功的同时，支撑它们发展的原始科学却崩溃了。 密歇根大学肥胖症研究人员兰迪·西利 (Randy Seeley) 告诉我，它们的作用纯属“机缘巧合”。 （Seeley 还为生产 GLP-1 药物的公司提供咨询并获得研究经费。）

现在科学家们开始理解其中的原因。 近年来的研究表明，来自肠道的GLP-1分解很快，对我们的食欲影响不大。 但这种激素及其受体天然存在于 大脑的许多部分 也。 这些大脑受体很可能是 GLP-1 药物能够抑制食欲的原因，而且，有趣的是， 抑制其他欲望 以及。 减肥药归根结底是大脑的药物。

肥胖药物与它们所模仿的天然分子有一个关键的不同之处：它们的作用时间要长得多。 肠道中释放的 GLP-1 在血液中的半衰期仅为几分钟，而索马鲁肽和替泽帕肽的半衰期为数天。 这是设计使然。 这两种药物都经过专门设计，可以抵抗降解，因此每周只需注射一次。 （这 第一个 GLP-1 药物 市场上有艾塞那肽，必须注射 一天两次 当它于 2005 年发布时，该领域已经取得了长足的进步。）这些药物的给药水平也远高于血液中天然 GLP-1 的水平； 西利倾向于将这一数字定为五倍，但他表示，即使这样也可能被严重低估。

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通过不加选择地向体内注入长效分子，注射可能会让工程 GLP-1 药物渗透到天然肠道激素无法渗透的身体部位，即大脑深处。 第一代 GLP-1 药物（包括艾塞那肽）的功效远不如现有药物，但已被证明可以穿过血脑屏障并刺激对食欲和恶心至关重要的区域。 正是 Ozempic 及其继承者 目前还不太清楚，但它们是如此有效，以至于许多科学家认为它们一定会直接或间接地影响深远。

所有这些都很重要，因为正如我们现在所知，大脑有自己的 GLP-1 系统，与肠道中发生的任何事情平行且很大程度上独立。 后脑的神经元位于颅骨底部， 分泌自己的 GLP-1，而聆听它们的感受器遍布整个大脑。 在动物实验中，攻击这些受体确实会抑制食欲。

宾夕法尼亚州立大学的神经科学家卡罗琳娜·斯基比卡 (Karolina Skibicka) 告诉我，科学家们花了很长时间才了解 GLP-1 在大脑中的范围。 当她发表第一篇文章时 学习2012年，关于一种GLP-1药物对多巴胺奖赏系统的影响，她不得不花两年时间与持怀疑态度的审稿人反复讨论。 她说，当时“这个想法被认为太疯狂了。” （Skibicka 获得了诺和诺德基金会的研究经费，该基金会拥有 Ozempic 的制造商诺和诺德公司的多数股权，但其资助在商业上独立于诺和诺德公司。）从那时起，在一系列使用啮齿动物的巧妙实验中，科学家们已经能够表明 GLP-1 药物可能作用于大脑。 例如，它们似乎无法抑制小鼠的食欲。 大脑GLP-1受体已被基因删除。 此外，GLP-1 的作用延伸 超越食物：服用药物的啮齿动物会减少饮酒和使用可卡因。 有趣的是，服用 GLP-1 药物的人也报告自发戒掉了饮酒、吸烟、购物和其他成瘾和强迫行为。

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更深入地了解 GLP-1 在大脑中的作用机制可能有助于改进当前的注射方法。 恶心和呕吐 是最常见的副作用之一，似乎与食欲不振密切相关。 但南加州大学的神经科学家斯科特·卡诺斯基告诉我，这些症状似乎是由大脑中的不同系统控制的。 事实上，科学家们已经能够在啮齿类动物的大脑区域中找到 GLP-1 类似物可以抑制食欲而不引起恶心的区域，这暗示着开发具有相同作用的药物的可能性。

即使科学家们对这些减肥药物的可能机制进行了归零，他们也遇到了新的、令人困惑的问题。 例如，替西帕肽（Tirzepatide）激活第二种激素（称为 GIP）的受体，这通常是 被引用为可能的解释 其疗效略优于仅作用于 GLP-1 的索马鲁肽。 但就在上个月，安进 发布数据 一种激活 GLP-1 受体的新药， 块 GIP受体，仍然可以帮助人们减肥。 两种对 GIP 作用相反的药物怎么会产生相同的结果呢？

科学家们感到困惑，但他们并不感到震惊。 多年来，在大鼠和小鼠身上取得的有希望的发现并没有转化为现实世界的肥胖治疗方法。 基于其他看似重要的激素——胃饥饿素（“饥饿激素”）和瘦素（“饱腹感激素”）——的药物被 永远无法实现 GLP-1 的惊人临床结果。 最新药物的成功并不是因为我们完全了解它们所基于的激素，而是因为我们很幸运。 尽管药物开发需要进行所有仔细的研究，但有时确实取决于运气。

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最后，肠道 GLP-1 仍然很重要——只是不用于调节食欲。 多伦多西奈山医院的内分泌学家 Daniel Drucker 告诉我，肠道（特别是小肠末端和结肠）产生的物质构成了体内产生的大部分 GLP-1。 在肠道感染期间，它也往往会激增。 德鲁克现在认为肠道中的 GLP-1 主要负责控制炎症。 （他为生产 GLP-1 药物的公司提供咨询并获得研究经费。）其他科学家已经探索使用 GLP-1 药物来 治疗炎症性肠道疾病，如溃疡性结肠炎和克罗恩病。 但他们遇到了一个两难的困境：许多患有这些疾病的人体重已经不足，而 GLP-1 药物却太擅长让人们减轻更多体重。