新的化学修饰提高了ASO治疗中枢神经系统疾病的有效性和安全性
影响大脑和脊髓的疾病尤其具有破坏性，找到新的更有效的方法来治疗这些疾病是研究人员和临床医生的重要目标。现在，来自日本的一个研究小组报告说，稍微修改现有的中枢神经系统 (CNS) 疾病治疗方法可以大大提高其疗效。 在最近发表的一项研究中 分子治疗核酸东京医科牙科大学（TMDU）和大阪大学的研究人员发现，在反义寡核苷酸（ASO）中添加修饰糖是最近开发的一种治疗由毒性蛋白质引起的中枢神经系统疾病的策略，可以大大减轻疾病症状。 多种 ASO 已获准用于临床，包括 gapmer ASO，它们是与 RNA 信使分子结合的小片段遗传物质，可产生突变致病蛋白，标记这些蛋白进行降解。修改这些 gapmer ASO 的化学成分既可以提高它们靶向降解分子的能力，又可以降低治疗的毒副作用。 “我们最近开发了一种名为 BNAP-AEO 的新型化学改性剂，”该研究的主要作者 Taiki Matsubayashi 说道。“虽然携带 BNAP-AEO 的 ASO 有望发挥高效作用，但其生物功效和毒性尚未得到研究。” 为了表征通过添加 BNAP-AEO 修饰的 gapmer ASO，研究人员首先评估了 gapmer ASO 在不同温度下与目标分子结合的稳定性。然后，他们测试了这些修饰的 gapmer ASO 阻止脑癌细胞和小鼠产生致病蛋白的能力。 结果非常令人兴奋。携带 BNAP-AEO 的 ASO 不仅比不携带 BNAP-AEO 的 ASO 对靶标具有更高的结合亲和力，而且还能诱导更有效的基因沉默 体外 并强烈抑制小鼠大脑中的基因表达。” 横田隆则（Takanori Yokota）, 资深作者 此外，用 BNAP-AEO 修饰 gapmer ASO […]
关于运动如何帮助预防或减缓衰老过程中认知能力下降的新见解
新研究发表于 老化细胞 深入了解运动如何有助于预防或减缓衰老过程中的认知能力下降。 在这项研究中，研究人员评估了小鼠大脑中单个细胞的基因表达。 研究小组发现，运动对小胶质细胞的基因表达有显着影响，小胶质细胞是支持大脑功能的中枢神经系统的免疫细胞。 具体来说，该小组发现运动可以将衰老小胶质细胞的基因表达模式恢复到年轻小胶质细胞中看到的模式。 消耗小胶质细胞的治疗表明，运动对大脑海马体（涉及记忆、学习和情感的区域）新神经元形成的刺激作用需要这些细胞。 科学家们还发现，让小鼠接触跑步轮可以防止和/或减少衰老过程中海马体中 T 细胞的存在。 这些免疫细胞在年轻时通常不会在大脑中发现，但它们会随着年龄的增长而增加。 我们对体力活动在多大程度上恢复活力和改变大脑内免疫细胞的组成感到惊讶和兴奋，特别是它能够逆转衰老的负面影响。 它强调了标准化和促进获得定制锻炼计划的重要性。 我们的研究结果应该有助于不同行业为希望保持或提高身体和心理能力的老年人设计干预措施。” Jana Vukovic，博士，澳大利亚昆士兰大学通讯作者 来源： 期刊参考： 肖凯，S.， 等人。 (2024) 运动可以使小胶质细胞恢复活力并逆转老年雌性小鼠大脑中 T 细胞的积累。 老化细胞。 doi.org/10.1111/acel.14172。 2024-05-15 19:53:00 1715803241 #关于运动如何帮助预防或减缓衰老过程中认知能力下降的新见解
代谢组学研究发现预测新生儿自闭症的生物标志物
最近发表在期刊上的一项研究 通讯生物学 利用新生儿的代谢组学来识别可能预测自闭症谱系障碍 (ASD) 发生的标记物。 学习： 自闭症谱系障碍前期新生儿和5岁自闭症谱系障碍儿童的代谢网络分析。 图片来源：Vink Fan / Shutterstock.com 自闭症谱系障碍 (ASD) 的生物标志物 患有自闭症谱系障碍的儿童在社交互动、语言以及兴趣或行为方面存在限制或重复的困难。 即使接受治疗，只有 20% 的儿童在诊断出自闭症谱系障碍后能够独立生活。 先前的研究已经确定了儿童和成人自闭症谱系障碍的代谢和生化标志物，这些标志物因年龄、性别和症状严重程度而异。 其中许多标记物涉及大脑、免疫系统、自主神经系统和微生物组的结构和功能。 然而，没有任何单一的遗传或环境因素可以解释所有儿童自闭症谱系障碍病例。 基因并不是孤立地发挥作用，多基因和基因-环境相互作用是 ASD 发展的主要因素”。 CDR模型 细胞危险反应 (CDR) 模型描述了将环境和遗传压力源与发育改变和自闭症谱系障碍联系起来的代谢途径。 CDR 从压力源的影响点向外流动，跟随对这些损伤或压力的代谢、炎症、自主、内分泌和神经反应的各种变化。 当压力源在宫内生活或幼儿期发挥作用时，自闭症谱系障碍 (ASD) 更有可能遵循 CDR。 这些影响 CDR 的四个区域，包括线粒体、氧化应激、先天免疫和微生物组。 细胞外三磷酸腺苷 (eATP) 是所有 CDR 途径的基本调节因子。 ATP 作为信号分子 ATP 是地球上所有生命的能量货币。 大约 90% 的 ATP 在细胞内线粒体内产生，用于所有代谢途径。 在细胞外，eATP 充当信息分子。 为此，eATP 与细胞上的嘌呤反应受体结合，以警告危险、改变代谢并诱导普遍的 […]
饮食对肠道细菌的影响为帕金森病的治疗提供了新线索
最近 Npj 帕金森病 这项研究调查了饮食与肠道微生物组组成之间的关联，旨在确定影响帕金森病 (PD) 患者的功能途径。 学习： 帕金森病患者的饮食和肠道微生物组。 图片来源：Chinnapong / Shutterstock.com 饮食和帕金森病风险 PD是与衰老相关的最常见的神经退行性疾病之一。 与 PD 相关的一些常见症状包括进行性运动障碍以及非运动症状，例如胃肠道 (GI) 功能障碍、抑郁、便秘和认知障碍。 特定的非运动症状可能在临床诊断前几十年就出现在前驱阶段。 先前的研究表明，饮食在帕金森病的发病和进展中起着至关重要的作用。 例如，坚持以替代地中海饮食评分 (aMED) 和替代健康饮食指数 (AHEI) 衡量的高质量饮食的人患帕金森病的风险较低，而健康饮食指数 (HEI) —2015 得分较低的人患 PD 的风险较低。与 PD 患者的慢性便秘和嗅觉减退有关。 此前，认知障碍与低纤维摄入量之间存在相关性。 此外，许多在相对年轻的年龄被诊断出患有帕金森病的患者报告说，他们有更多的糖摄入习惯。 不良饮食和衰老会改变肠道微生物群的组成，其中有益细菌的浓度降低，有害细菌的浓度增加。 肠道微生物组必需营养素合成不足和毒素水平升高可能导致神经退行性变和神经炎症。 PD 患者通常表现出较低水平的推定短链脂肪酸 (SCFA) 产生细菌，例如 粪球菌属 和 丁酸球菌， 也 更高水平的 阿克曼西亚， 促炎细菌。 重要的是，SCFA 具有抗炎特性，可影响肠神经系统、调节中枢神经系统炎症并支持正常小胶质细胞发育。 迄今为止，很少有研究探讨饮食在帕金森病发生和进展中的作用。 因此，需要进行更多研究来探索这种关系，并最终利用这些发现来制定合适的干预措施来缓解帕金森病的胃肠道症状。 关于该研究 目前的研究调查了帕金森病患者的饮食与肠道微生物多样性、组成、丰度及其预测的宏基因组之间的关联。 为此，我们对帕金森病环境与基因 (PEG) […]
世卫组织呼吁针对全球日益严重的神经系统疾病采取紧急行动
发布的一项重大新研究 柳叶刀神经病学 数据显示，到 2021 年，全球有超过 30 亿人患有神经系统疾病。 世界卫生组织 (WHO) 为 2021 年全球疾病负担、伤害和风险因素研究 (GBD) 数据的分析做出了贡献。 神经系统疾病现在是全世界健康不良和残疾的主要原因。 自 1990 年以来，由神经系统疾病引起的残疾、疾病和过早死亡（称为残疾调整生命年，DALY）的总数增加了 18%。 超过 80% 的神经系统死亡和健康损失发生在低收入和中等收入国家，并且获得治疗的机会差异很大：高收入国家每 10 万人中神经系统专业人员的数量是低收入和中等收入国家的 70 倍。 神经系统疾病给受影响的个人和家庭带来巨大痛苦，并剥夺社区和经济体的人力资本。 这项研究应紧急呼吁采取行动，扩大有针对性的干预措施，让越来越多的神经系统疾病患者获得所需的优质护理、治疗和康复。 确保从幼儿期到晚年的大脑健康得到更好的理解、重视和保护比以往任何时候都更加重要。” 世界卫生组织总干事谭德塞博士 2021年导致健康损失的十大神经系统疾病是中风、新生儿脑病（脑损伤）、偏头痛、痴呆、糖尿病神经病变（神经损伤）、脑膜炎、癫痫、早产神经系统并发症、自闭症谱系障碍和神经系统癌症。 总体而言，与女性相比，神经系统疾病会导致男性更多的残疾和健康损失，但偏头痛或痴呆等某些疾病对女性的影响尤为严重。 自 1990 年以来，患有神经系统疾病或死于神经系统疾病的绝对人数有所增加，而年龄标准化的伤残调整生命年率却有所下降。 这意味着绝对数量的增加主要是由人口变化和人们寿命延长推动的。 糖尿病神经病是增长最快的神经系统疾病。 自 1990 年以来，全球患有糖尿病神经病变的人数增加了两倍多，到 2021 年将增至 2.06 亿。这一增长与全球糖尿病的增长一致。 其他病症，例如 COVID-19 引起的神经系统并发症（例如认知障碍和吉兰-巴利综合征），以前并不存在，但现在已超过 2300 万例。 与此同时，由于破伤风、狂犬病、脑膜炎、神经管缺陷、中风、神经囊尾蚴病等预防（包括疫苗）、护理和研究的改进，自 1990 年以来，由于其他疾病造成的神经负担和健康损失减少了 25% 或更多（影响中枢神经系统的寄生虫感染）、脑炎（大脑炎症）和新生儿脑病（脑损伤）。 该研究还检查了 […]
关于我们的手如何传播疾病的肮脏秘密科学
萨布丽娜·肖茨 国家自然历史博物馆人类学馆长 1909 年，医生罗伯特·埃克尔斯 (Robert Eccles) 愤怒地说：“对他人而言，没有什么行为比不小心手部状况更危险了。” 他确实是这么想的。 在一篇题为“肮脏的手”的七页咆哮中，发表在 饮食卫生公报 纽约市的埃克尔斯将当时最致命的罪行归咎于肮脏的手指。 这位布鲁克林医生表示，人手造成的死亡人数比“子弹、毒药、铁路事故和地震的总和”还要多，它是一种大规模杀伤性武器，每小时都会夺走无辜者的生命。 埃克尔斯正在反击。 细菌学研究在 19 世纪末达到全盛时期，他拥有充足的弹药，有科学证据证明，不清洁的手可能会变成病原体的培养皿。 埃克尔斯宣称：“在养成及时、正确地净化双手的习惯之前，在现有条件下，这种人类痛苦似乎不可能减轻。” 医生愤怒的主要目标是一位名叫玛丽·马伦的私人厨师，她是医学界臭名昭著的“伤寒玛丽”，目前正在纽约市东河的北兄弟岛上服强制隔离的刑期。 1907 年，马伦被认定为公共卫生威胁源头，并因此被捕。 七宗家庭爆发伤寒疫情 自1900年以来。 流行病学证据表明，她通过用不干净的手准备饭菜而感染了客户——马伦否认了这一指控。 她并不否认自己的手部卫生状况不佳，但也不明白自己怎么可能传染给任何人。 伤寒有很多症状，比如长时间高烧、头痛和全身不适，而马伦却没有这些症状。 该病是由细菌引起的 伤寒沙门氏菌，到了 1890 年代，它已通过诊断测试得到了很好的描述和识别。 未经治疗的伤寒在高达 30% 的病例中可能是致命的，在抗生素出现之前，它导致 数千人死亡 每年在美国。 只有人类才会被病原体感染并传播，通常是通过被污染的食物和水传播。 沙门氏菌-充满尿液或粪便。 这很可能就是马伦传播疾病的方式，因为对她的粪便进行的实验室分析显示出大量的病原体，这表明她从浴室到厨房的所有行程都没有涉及肥皂。 玛丽·马伦 (Mary Mallon) 被媒体污蔑为“伤寒玛丽”，并于 1907 年因公共健康威胁而被捕。 Fotosearch / Stringer 来自 Getty Images 即使在 1910 年获释后，马伦仍拒绝相信自己是无症状伤寒携带者。她继续做饭，但没有采取埃克尔斯宣扬的洗手习惯。 因此，当卫生当局再次追踪她时，他可能对她因脏手而面临的进一步惩罚感到高兴。 1915 年，更多人因她受污染的食物而患病并死亡后，她第二次被捕并被隔离，并被判处终身监禁。 […]
全身性高炎症综合征诊断和治疗的新考虑点
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）和巨噬细胞活化综合征（MAS）是危及生命的全身性高炎症综合征。 全身性过度炎症和 HLH/MAS 几乎可以在任何炎症状态下发生，但存在某些诱发条件和炎症触发因素。 这包括风湿性疾病、恶性肿瘤、代谢性疾病和遗传免疫问题。 HLH 和 MAS 的特点是发热、全身和中枢神经系统炎症增加、血细胞计数低、凝血功能障碍和肝炎。 这可能导致多器官功能障碍、休克和死亡。 HLH 和 MAS 的进展都非常快，因此早期识别和管理至关重要。 但很难识别高危患者。 为了支持这一点，EULAR 制定了新的基于证据和共识的考虑要点，以支持临床医生对 HLH/MAS 的诊断、治疗和监测。 这项工作是由成人和儿童风湿病学家、血液学家、肿瘤学家、免疫学家、传染病专家、重症监护医师和专职医疗保健专业人员以及患者及其家长组成的专家工作组完成的。 由此产生的论文 – 发表在 风湿病年鉴 并同时在 关节炎和风湿病学 – 包括 6 个总体陈述和 24 个具体考虑点。 主要主题包括需要及时识别症状并进行系统评估 潜在的影响因素，同时针对过度炎症及其可能的影响因素进行早期干预。 他们还强调需要仔细监测进展和并发症，以及需要专家的多学科协助。 提供了一个有用的流程图，概述了高度炎症和疑似 HLH/MAS 患者的评估、调查和治疗的关键阶段。 EULAR 希望这些新的考虑要点将有助于指导 HLH/MAS 患者的初步评估、管理和监测，以阻止疾病进展并预防危及生命的免疫病理学。 来源： 欧洲风湿病协会联盟，EULAR 期刊参考： 沙库里，B.， 等人。 （2023）。 2022 年 EULAR/ACR 指出，在疑似噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞活化综合征 (HLH/MAS) 的诊断和治疗早期阶段需要考虑。 风湿病年鉴。 […]
长期新冠肺炎和 ME/CFS 患者可以从协调的治疗策略中受益
奥塔哥大学的一项新研究发现，患有长期新冠病毒或肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合症（ME/CFS）的人可以从协调的治疗策略中受益。 该试点研究发表于 科学报告A 自然 该杂志证实了研究人员一段时间以来的怀疑：这两种情况密切相关。 主要作者名誉教授沃伦·泰特表示，这项研究是对两种情况下免疫细胞蛋白的首次比较分子研究，“强烈肯定”了两者之间的联系。 “这意味着过去 30 年中慢慢积累的 ME/CFS 病理生理学研究信息和治疗机会可以用于理解和治疗目前估计的全球 1 亿长新冠肺炎病例。 “但同样重要的是，目前富裕国家在长期新冠肺炎研究中投入的大量资源虽然尚未取得重大突破，但也可以使数以百万计‘隐藏’的 ME/CFS 患者受益，这些患者的数量随着时间的推移在缺乏治疗的情况下稳步增加。他们从疾病中康复。” 研究结果显示，六名 Long COVID 患者在感染 COVID-19 一年后的免疫系统活动与五名健康对照组研究参与者显着不同，反映出慢性功能障碍状态。 从这些患者收集的数据与从 9 名确诊 ME/CFS 患者收集的数据相似，这些患者平均患有该病 16 年。 这项研究强化了研究人员之前发表的模型 神经病学前沿 解释 ME/CFS 和长期新冠肺炎复杂的功能失调生理学：在易感人群中（由其健康史和遗传背景决定），周围神经系统对感染或压力的正常短暂免疫/炎症反应不会很快消失，因为在大多数人看来。 相反，它会变成慢性，并导致涉及大脑、免疫系统和中枢神经系统的级联效应，进而导致多种神经系统症状和大脑对身体生理的调节不良。 名誉教授 Tate 表示，来自大流行 SARS-CoV-2 病毒的 Long COVID 是 ME/CFS 的一个具体例子，这种病毒发生在腺热等地方性病毒的易感人群中，以及历史上历史上小型病毒爆发（如 SARS-CoV）的易感人群中。 -1 病毒爆发于2003年。 “它强调，在我们的社区中，现在有大量的人因免疫系统受损、能量产生功能失调以及大脑对整体生理机能的调节紊乱而虚弱，这严重扰乱了他们的家庭生活、工作能力和长期参与社区的能力，这些人需要社会各个层面的支持。” 名誉教授泰特说，针对免疫反应/炎症途径的治疗可能是有效的。 “目前，ME/CFS 和长期新冠肺炎患者会抓住任何可能的治疗建议，以便在缺乏明确治疗的情况下获得更好的生活质量，这是可以理解的。 “这意味着通常会同时尝试多种药物、营养保健品、认知疗法和放松策略，这些策略可能会产生交叉副作用，但在大多数情况下不会给患者带来好处。” 虽然有针对细胞能量产生途径不同点的潜在化合物，但尚未进行系统研究来确定它们是否显示出真正的益处。 他说，迫切需要对治疗这两种疾病的联合临床试验进行投资。 […]
科学家发现受 COVID-19 影响的关键脑细胞
多项研究表明，严重急性呼吸综合征冠状病毒-2 (SARS-CoV-2)（2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行的病原体）会影响多个系统。 最近 细胞干细胞 研究调查了 SARS-CoV-2 感染是否会导致多巴胺能神经元衰老。 学习： SARS-CoV-2感染导致多巴胺能神经元衰老。 图片来源：Ninc Vienna/Shutterstock.com 背景 SARS-CoV-2 感染者通常会出现各种神经系统疾病，例如头痛、嗅觉丧失和味觉障碍。 这些患者中发现的其他异常神经症状包括癫痫发作、急性炎症性多发性神经根神经病（格林-巴利综合征）和中风。 SARS-CoV-2 感染患者患精神疾病的风险也较高。 人类多能干细胞 (hPSC) 衍生的类器官模型表明，中枢神经系统 (CNS) 的脉络丛细胞对 SARS-CoV-2 感染高度敏感。 尽管有这些信息，SARS-CoV-2 对神经元的趋向性尚未得到证实。 hPSC 衍生的类器官/细胞平台此前曾用于研究 SARS-CoV-2 的趋向性。 该平台揭示了 hPSC 衍生的中脑多巴胺 (DA) 神经元（帕金森病的主要神经退行性靶标）之间的关联 [PD]）患有 SARS-CoV-2 感染。 类似的实验方案表明，hPSC 衍生的皮质神经元不允许 SARS-CoV-2 感染。 这一发现表明，并非所有神经元都单方面允许 SARS-CoV-2 感染。 关于该研究 当前的研究调查了 DA 神经元对 COVID-19 的反应。 还评估了 […]
使用机器学习预测多发性硬化症的疾病进展
仅 11 种蛋白质的组合就可以预测不同个体的多发性硬化症 (MS) 的长期残疾结果。 鉴定出的蛋白质可用于根据预期的疾病严重程度为个体定制治疗方案。 这项研究由瑞典林雪平大学的研究人员领导，已发表在该杂志上 自然通讯。 11 种蛋白质的组合可预测短期和长期疾病活动以及残疾结果。 我们还得出结论，测量脑脊液中的这些蛋白质很重要，与测量血液中的蛋白质相比，它可以更好地反映中枢神经系统中发生的情况。” Julia Åkesson，林雪平大学和舍夫德大学博士生 在多发性硬化症中，免疫系统攻击人自己的身体，损害大脑和脊髓的神经。 主要受到攻击的是一种称为髓磷脂的脂肪化合物，它包围并隔离神经轴突，以便传输信号。 当髓磷脂受损时，传输效率就会降低。 多发性硬化症的疾病进展因人而异。 对于那些预计病情会更严重的人来说，重要的是不要在疾病发作时浪费宝贵的时间，而要迅速获得正确的治疗。 目前这项研究是林雪平大学、卡罗林斯卡研究所和舍夫德大学合作进行的，研究人员希望了解是否有可能在疾病的早期阶段检测出哪些患者需要更强有力的治疗。 能够做到这一点对于医生和多发性硬化症患者都具有重要意义。 “我认为我们已经向一种分析工具迈进了一步，该工具可以选择哪些患者在疾病的早期阶段需要更有效的治疗。但这种治疗可能有副作用，而且相对昂贵，而且有些患者不喜欢这种治疗。”需要它，”领导这项研究的林雪平大学物理、化学和生物系生物信息学教授 Mika Gustafsson 说。 未来许多年寻找与疾病严重程度相关的标记物是一项复杂的挑战。 在他们的研究中，研究人员分析了 92 名疑似或最近诊断出多发性硬化症患者的样本中的近 1,500 种蛋白质。 蛋白质分析的数据与患者日记中的大量信息相结合，例如残疾情况、神经系统 MRI 扫描结果以及接受的治疗。 利用机器学习，研究人员发现了许多可以预测疾病进展的蛋白质。 “如果任何人想要对此进行分析，那么拥有一个仅包含 11 种蛋白质的组合就可以变得很容易。它不会像测量 1,500 种蛋白质那么昂贵，因此我们确实缩小了范围，使其对想要进行分析的其他人有用。林雪平大学生物医学和临床科学系博士生 Sara Hojjati 说道。 研究小组还发现，从受损的神经轴突中泄漏出的一种特定蛋白质，是短期内疾病活动的可靠生物标志物。 这种蛋白质称为神经丝轻链，NfL。 这些发现证实了早期使用 NfL 来识别神经损伤的研究，并且还表明该蛋白质可以指示疾病的活跃程度。 该研究的主要优点之一是，在林雪平大学医院采集样本的患者组中发现的蛋白质组合后来在斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院采样的由 51 名多发性硬化症患者组成的单独组中得到了证实。 这项研究首次采用高度灵敏的方法（邻近延伸分析）结合下一代测序（PEA-NGS）来测量如此大量的蛋白质。 该技术还可以对非常少量的蛋白质进行高精度测量，这一点很重要，因为这些蛋白质的含量通常非常低。 该研究由瑞典战略研究基金会、瑞典大脑基金会、克努特和爱丽丝·瓦伦堡基金会、玛格丽特·阿夫·乌格拉斯基金会、瑞典研究委员会、NEURO瑞典和瑞典多发性硬化症研究基金会等资助。 来源： 期刊参考： […]