新的化学修饰提高了ASO治疗中枢神经系统疾病的有效性和安全性

影响大脑和脊髓的疾病尤其具有破坏性，找到新的更有效的方法来治疗这些疾病是研究人员和临床医生的重要目标。现在，来自日本的一个研究小组报告说，稍微修改现有的中枢神经系统 (CNS) 疾病治疗方法可以大大提高其疗效。

在最近发表的一项研究中 分子治疗核酸东京医科牙科大学（TMDU）和大阪大学的研究人员发现，在反义寡核苷酸（ASO）中添加修饰糖是最近开发的一种治疗由毒性蛋白质引起的中枢神经系统疾病的策略，可以大大减轻疾病症状。

多种 ASO 已获准用于临床，包括 gapmer ASO，它们是与 RNA 信使分子结合的小片段遗传物质，可产生突变致病蛋白，标记这些蛋白进行降解。修改这些 gapmer ASO 的化学成分既可以提高它们靶向降解分子的能力，又可以降低治疗的毒副作用。

“我们最近开发了一种名为 BNAP-AEO 的新型化学改性剂，”该研究的主要作者 Taiki Matsubayashi 说道。“虽然携带 BNAP-AEO 的 ASO 有望发挥高效作用，但其生物功效和毒性尚未得到研究。”

为了表征通过添加 BNAP-AEO 修饰的 gapmer ASO，研究人员首先评估了 gapmer ASO 在不同温度下与目标分子结合的稳定性。然后，他们测试了这些修饰的 gapmer ASO 阻止脑癌细胞和小鼠产生致病蛋白的能力。

结果非常令人兴奋。携带 BNAP-AEO 的 ASO 不仅比不携带 BNAP-AEO 的 ASO 对靶标具有更高的结合亲和力，而且还能诱导更有效的基因沉默 体外 并强烈抑制小鼠大脑中的基因表达。”

横田隆则（Takanori Yokota）, 资深作者

此外，用 BNAP-AEO 修饰 gapmer ASO 可以降低其对小鼠的毒副作用，这可能是通过改变它们与大脑和脊髓细胞表面受体的相互作用来实现的。

Matsubayashi 说：“我们的研究结果强调了结合 BNAP-AEO 的 ASO 的有效基因沉默作用，以及这种修饰在降低中枢神经系统毒性方面的意想不到的作用。”

除了提供一种提高 gapmer ASO 功效和安全性的新方法外，这项研究的结果还表明，在高温下稳定结合的 ASO 并不一定更有效，这一点与人们普遍认为的一样。这可以通过 BNAP-AEO 化学修饰影响 ASO 的其他特征来解释，例如它们定位到哪个细胞区室。