多项研究表明，严重急性呼吸综合征冠状病毒-2 (SARS-CoV-2)（2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行的病原体）会影响多个系统。
最近 细胞干细胞 研究调查了 SARS-CoV-2 感染是否会导致多巴胺能神经元衰老。
学习： SARS-CoV-2感染导致多巴胺能神经元衰老。 图片来源：Ninc Vienna/Shutterstock.com
背景
SARS-CoV-2 感染者通常会出现各种神经系统疾病，例如头痛、嗅觉丧失和味觉障碍。
这些患者中发现的其他异常神经症状包括癫痫发作、急性炎症性多发性神经根神经病（格林-巴利综合征）和中风。 SARS-CoV-2 感染患者患精神疾病的风险也较高。
人类多能干细胞 (hPSC) 衍生的类器官模型表明，中枢神经系统 (CNS) 的脉络丛细胞对 SARS-CoV-2 感染高度敏感。 尽管有这些信息，SARS-CoV-2 对神经元的趋向性尚未得到证实。
hPSC 衍生的类器官/细胞平台此前曾用于研究 SARS-CoV-2 的趋向性。 该平台揭示了 hPSC 衍生的中脑多巴胺 (DA) 神经元（帕金森病的主要神经退行性靶标）之间的关联 [PD]）患有 SARS-CoV-2 感染。
类似的实验方案表明，hPSC 衍生的皮质神经元不允许 SARS-CoV-2 感染。 这一发现表明，并非所有神经元都单方面允许 SARS-CoV-2 感染。
关于该研究
当前的研究调查了 DA 神经元对 COVID-19 的反应。 还评估了 SARS-CoV-2 感染引发的分子变化。
使用先前发布的方案将 DA 神经元与 hPSC 区分开来。 在研究分化第25天的NURR1-GFP+细胞后，证实SARS-CoV-2可以感染DA神经元。
进行免疫染色、scRNAseq 和实时定量 PCR 来验证实验中的大多数细胞是 DA 神经元。 因此，衰老表型主要归因于 DA 神经元。
scRNA-seq 分析显示 LMO3 高表达，而 CALB1 表达缺失，表明 SARS-CoV-2 感染 DA 神经元。 必须指出的是，具有 A9 样亚型的 DA 神经元更容易受到 SARS-CoV-2 的影响。 之前的研究也发现了类似的观察结果，发现黑质中的 A9 神经元很脆弱，而黑质在帕金森病中受影响最严重。
综上所述，这项研究表明 SARS-CoV-2 感染会激活 DA 神经元的细胞衰老，这可能导致 PD 发病机制。 由于嗜睡和快感缺乏是与长期新冠病毒相关的两种症状，因此需要更多的研究来了解它们是否与 SARS-CoV-2 感染导致的 DA 神经元功能障碍有关。
监测 PD-iPSC 衍生的 DA 神经元对 SARS-CoV-2 感染的反应。 SNCA 是与家族性 PD 相关的基因，编码蛋白质 a-突触核蛋白 (α-Syn)。 先前的研究已经确定了拷贝数变异（CNV） SNCA 在PD患者中。 本研究使用同基因 SNCA 4 个拷贝、2 个拷贝和 0 个拷贝 iPSC 衍生的 DA 神经元，以评估它们对 COVID-19 的反应。
与所研究的相比 SNCA 拷贝数， SNCA 4 个拷贝 iPSC 衍生的 DA 神经元表现出最高的 SARS-CoV-2 感染率。 这种现象可能与 TLR4 表达升高有关，从而促进病毒入侵宿主细胞。
免疫染色技术还显示，与其他 SNCA 拷贝数相比，SNCA 4 拷贝 iPSC 衍生的 DA 神经元表现出最高的 α-Syn 表达。
未来的研究必须重点关注 SNCA 4 拷贝 DA 神经元对 SARS-CoV-2 感染的易感性增加的潜在机制。 有趣的是，SARS-CoV-2 感染增强了所有 iPSC 衍生的 DA 神经元中 b-gal+ 细胞的水平和溶酶体积累。
先前的研究表明，α-Syn 与 SARS-CoV-2 的核衣壳 (N) 蛋白具有高亲和力。 蛋白质印迹技术还证实 SARS-CoV-2 感染后 α-Syn 表达增加。
利鲁唑、伊马替尼和二甲双胍是 FDA 批准的药物，可阻断 SARS-CoV-2 介导的 DA 神经元衰老，从而抑制病毒感染。 在基于 hPSC 的肺类器官筛选中发现伊马替尼可抑制病毒进入； 然而，在利鲁唑中没有观察到类似的作用方式。
与之前的研究结果一致，本研究表明二甲双胍可以诱导 DA 神经元中的 AMPK 信号通路。 科学家怀疑可能存在更多未知的分子机制来解释上述三种药物的抗病毒作用。
结论
DA 神经元被发现是 SARS-CoV-2 感染的可能目标，可能激活细胞和炎症衰老反应。
除了 DA 神经元外，其他细胞类型，包括小胶质细胞和星形胶质细胞，或与缺氧状态相关的病理变化，也可能在黑质样本中表现出炎症和衰老特征。
考虑到研究结果，必须持续监测 COVID-19 患者，以了解他们是否有较高的患 PD 样疾病的风险。
2024-01-22 09:03:00
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