一种新的阿尔茨海默氏症药物可能是迄今为止最有效的药物

哦7月2日，美国食品药品管理局（FDA）批准了一种治疗阿尔茨海默病的新药。 多纳单抗，又名 Kisunla，是第三种获批的药物，用于治疗阿尔茨海默病的病因之一：大脑中淀粉样蛋白的积累。根据该药物制造商 Eli Lilly 提供给 FDA 审查的数据，它是迄今为止减缓与该疾病相关的认知能力下降的最有效药物。

学习 FDA 审查的一项研究表明，该药物将疾病进展到下一个更晚期阶段的速度降低了 39%，这意味着患者可以在没有护理人员大量支持的情况下更独立地生活和活动的时间延长了四到七个月。在此期间，接受 donanemab 治疗的患者执行日常任务（如赴约、做饭和使用家用电器）的能力下降减少了约 40%。

通过对比， 乐卡尼单抗 （Leqembi）由卫材公司生产，于 2023 年 1 月获批，与安慰剂相比，在 18 个月内可将认知能力下降减缓 27%。另一种针对淀粉样蛋白的药物 aducanumab（Aduhelm）的制造商于 2021 年成为首个此类药物 得到正式认可的， 决定 将其从市场上撤下 到 2024 年底。

Donanemab 的有效性可能来自于它能够特异性地针对大脑中积累的有毒淀粉样蛋白斑块，这些斑块会扼杀神经细胞，直到它们最终萎缩。该药物是一种单克隆抗体，可以寻找大脑中随时间推移而产生的部分淀粉样蛋白。礼来公司高级医疗总监约翰·西姆斯 (John Sims) 表示：“淀粉样蛋白进入大脑后，就像胆固醇一样，会随着时间的推移而积累和变化。Donanemab 的设计非常巧妙，采用了大脑斑块特有的淀粉样蛋白邮政编码。这就是为什么，就我们目前所知，donanemab 可能是目前最有效的斑块清除抗体。”

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该药物的另一个独特之处在于，它被设计为一种有限的治疗方法，类似于癌症疗法的使用方式，在一定时间内积极清除淀粉样斑块，之后患者可以停止服药。然后医生可以监测患者是否有淀粉样蛋白重新积累的迹象。如果这些沉积物再次堆积并达到某个阈值，患者将重新开始服用该药物。

该公司向 FDA 提交的研究显示，服用该药物 18 个月后，近 70% 的人在脑部扫描中不再出现明显的淀粉样蛋白迹象。

这并不是说它不会复发；它很可能会复发。“我认为从淀粉样蛋白阴性状态恢复到淀粉样蛋白最低水平平均需要四年时间，但我们正在进行研究，”西姆斯说。“目前，我们还不知道如何最好地照顾淀粉样蛋白复发的人——这是一个悬而未决的问题。”

FDA 在六月初召集的专家小组一致认为，目前还没有足够的数据为医生提供是否以及何时停止 donanemab 治疗的具体建议，但药品标签确实允许医生考虑在药物成功清除淀粉样蛋白且患者脑部扫描中不再检测到斑块的情况下停止使用 donanemab。

这反映了阿尔茨海默病治疗的一个潜在新方向，在多纳尼单抗等药物能够清除患者大脑中的大部分有害斑块之前，这种治疗是不可能实现的。礼来公司首席医疗官戴维·海曼博士表示，公司计划继续研究那些在清除大脑中的多纳尼单抗后停止使用多纳尼单抗的患者，以更好地了解这种蛋白质重新积累的速度，并确定患者何时可能需要重新开始服用这种药物。礼来公司还将研究在 18 个月的研究期间无法清除淀粉样蛋白的患者，并进一步了解不同患者是否可能需要不同的治疗周期。

缩短治疗周期也可能为患者和保险公司节省资金。礼来公司表示，六个月疗程的费用约为 12,500 美元，一年疗程的费用为 32,000 美元，18 个月的输液费用为 48,696 美元。该公司研究中，约 17% 的患者在六个月后脑部扫描结果不再显示可见淀粉样蛋白，约 47% 的患者在 12 个月后不再显示可见淀粉样蛋白，69% 的患者在 18 个月后不再显示可见淀粉样蛋白。

Donanemab 与现有的获批治疗相比还有另一个优势。患者每月需要输注两次 Lecanemab，而 Donanemab 每月只需输注一次。阿尔茨海默病药物研发基金会创始执行董事兼首席科学官 Howard Fillit 博士表示：“对于最有可能接受这种药物治疗的老年患者及其护理人员来说，每月输注一次比每月输注两次的负担显著减轻。”

最终，像 donanemab 这样的治疗方法可以而且应该在疾病早期使用，因为淀粉样蛋白开始积累，但在患者出现认知问题之前。在礼来公司的研究中，在阿尔茨海默病早期阶段的患者中，该药物与认知衰退减缓高达 60% 有关，Sims 表示，他的科学家建立的模型估计，如果在患者早期开始使用 donanemab，认知衰退减缓高达 90%。礼来公司的首席医疗官 David Hyman 博士说：“从我们的数据中得出的压倒性教训是，越早发现患者并给予治疗，效果就越大。”“这个领域的发展方向以及我们对 donanemab 的发展方向是将其评估为一种预防性疗法。我们正在转向照顾健康人，而不是治疗病人。”

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然而，识别尚未出现症状的患者仍然是一项挑战，特别是因为目前的 PET 扫描和脊髓液测试等方法既昂贵又具有侵入性，而且许多老年患者无法获得。“我们在这个领域还有很多工作要做，以弥补这一患者群体的最后一英里护理差距，”海曼说。“我最大的担忧是——我们能否在疾病过程中尽早识别患者，我们是否有一支受过这些药物管理培训的医生队伍，我们是否有输液能力来治疗可能受益的患者，我们能否监测这些患者 [with brain scans]“‘啊？’

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未来几年，阿尔茨海默病专家还预测，仅仅针对淀粉样蛋白是不够的。基于淀粉样蛋白的治疗确实会带来严重的副作用，包括脑出血和炎症。这就是为什么任何服用这些药物（包括多纳尼单抗）的人都需要定期进行核磁共振成像以监测是否有问题迹象。然而，风险是可控的，医生可以逐渐减少剂量或短时间停止输液。

由于并非每个人都能通过针对淀粉样蛋白的药物得到改善，因此更有效的治疗方法也将变得必要。淀粉样蛋白、tau 和另一种蛋白质 α-突触核蛋白都以某种方式与该疾病有关，针对不同患者以不同方式针对每种蛋白质将是更全面治疗该疾病的关键。“抗淀粉样蛋白治疗可能会对某些人有所帮助，但有些人可能会取得突破并继续进展，”西姆斯说。“希望未来医生能够说，‘你需要淀粉样蛋白治疗，或者可能需要一些 tau 疗法，甚至 α-突触核蛋白疗法。’理想情况下，他们会根据人们的疾病量身定制治疗方案。”

这些都是阿尔茨海默病医生迄今为止从未解决过的问题，因为目前还没有有效的治疗方法能够显著去除有毒蛋白质。但随着 donanemab 等更好的治疗方法的出现，监测患者体内这些蛋白质水平的变化将变得更加重要。