具有独特基因变化的兄弟姐妹帮助科学家推进 1 型糖尿病的药物研究

1 型糖尿病（也称为自身免疫性糖尿病）是一种毁灭性的终生疾病，患者的免疫细胞错误地破坏了胰腺中产生胰岛素的 β 细胞。 患有自身免疫性糖尿病的人需要在一生中检测血糖并注射胰岛素以控制血糖并预防并发症。

在儿童早期临床发病的自身免疫性糖尿病很少见，可能是由多种遗传变异引起的。 然而，有许多早发性糖尿病病例没有已知的遗传解释。 此外，一些接受一类被称为免疫检查点抑制剂的免疫疗法治疗的癌症患者（其目标与发现突变的途径相同）很容易患上自身免疫性糖尿病。 为什么只有这类癌症免疫疗法才能引发自身免疫性糖尿病，目前尚不清楚。 与 1 型糖尿病一样，与遗传或免疫治疗相关的自身免疫性糖尿病需要终生胰岛素替代治疗——目前尚无治愈方法。

这项新研究发表在 杂志 实验医学研究人员开始研究两个兄弟姐妹，他们在生命的最初几周内被诊断出患有一种罕见的遗传性自身免疫性糖尿病。 埃克塞特大学在全球范围内为九个月大之前被诊断患有糖尿病的婴儿提供免费基因检测。 对于大多数婴儿来说，这项服务提供了基因诊断，并且对于其中大约一半的婴儿来说，它允许改变治疗方法。

研究作者、英国埃克塞特大学的 Matthew Johnson 博士表示：“PD-L1 在动物模型中得到了特别深入的研究，因为它在向免疫系统发送停止信号方面发挥着至关重要的作用，并且与癌症免疫治疗相关。但是，据我们所知，没有人发现人类的 PD-L1 编码基因存在致病突变。我们搜索了全球，查看了我们所知的所有大规模数据集，但仍未能找到。因此，这些兄弟姐妹为我们提供了一个独特且极其重要的机会来研究当人类的这种基因被禁用时会发生什么。”

PD-L1 蛋白在许多不同的细胞类型上表达。 其受体 PD-1 仅在免疫细胞上表达。 当两种蛋白质结合在一起时，它会向免疫系统发出停止信号，防止对身体组织和器官造成附带损害。

来自纽约洛克菲勒研究所和伦敦国王学院的研究人员与埃克塞特大学联手对这对兄弟姐妹进行了研究，资金来自 Wellcome、Leona M. 和 Harry B. Helmsley 慈善信托基金、英国糖尿病协会和美国国立卫生研究院。 在联系了该家庭在摩洛哥的临床医生后，埃克塞特团队拜访了他们居住的兄弟姐妹，收集样本并将其送回伦敦国王学院，在关键的十小时窗口内进行分析，同时免疫细胞还活着。 伦敦和纽约的研究小组随后对这对兄弟姐妹的细胞进行了广泛的分析。

该研究的合著者、伦敦国王学院的 Timothy Tree 教授说：“通过研究这对兄弟姐妹——据我们所知，这在世界上是独一无二的——我们发现 PD-L1 基因对于避免自身免疫性糖尿病至关重要，但对于“日常”免疫功能来说并不是必需的，这给我们带来了一个重大问题：“PD-L1 在我们的胰腺中的作用是什么，使其对于防止我们的免疫细胞破坏我们的 β 细胞至关重要？” 我们知道，在某些条件下，β 细胞会表达 PD-L1，然而，胰腺中的某些类型的免疫细胞也表达 PD-L1，我们现在需要弄清楚不同细胞类型之间的“通讯”，这对于预防自身免疫性糖尿病至关重要。 。

“这一发现增加了我们对 1 型糖尿病等自身免疫性糖尿病如何发展的认识。它为未来预防糖尿病的治疗开辟了一个新的潜在目标。同时，它通过独特地提供了癌症免疫治疗领域的新知识。完全禁用人体内的 PD-L1 的结果，在研究中你永远无法操纵的结果 减少 PD-L1 已经对癌症治疗有效，而增强它现在正在作为 1 型糖尿病治疗进行研究——我们的发现将有所帮助。加速寻找新的、更好的药物。”

英国糖尿病协会研究通讯主管 Lucy Chambers 博士表示：“改变免疫系统行为以阻止其对胰腺攻击的开创性治疗方法已经在美国推进 1 型糖尿病治疗，并正在等待美国的批准。英国。

“通过关注 1 型糖尿病免疫攻击中重要参与者的精确作用，这一令人兴奋的发现可能为针对 1 型糖尿病患者或有风险的患者提供更有效、更有针对性和更具变革性的治疗铺平道路。 ”

赫尔姆斯利项目官员本·威廉姆斯说：“新药开发常常失败，因为在动物模型中取得的科学发现无法转化为人类。因此，药物开发商强烈倾向于开发人类遗传证据支持药物靶标的新药。这项研究提供了如此令人信服的证据，表明 PD-L1 是治疗 T1D 的一个高度优先的目标，并且应该以最终减轻这种难以控制的疾病的负担为目标来追求。”

该论文题为“人类遗传性 PD-L1 缺陷在临床和免疫学上不如 PD-1 缺陷严重”，发表在 杂志 实验医学。 该研究得到了美国国家健康与护理研究所 (NIHR) 埃克塞特生物医学研究中心和 NIHR 埃克塞特临床研究机构的支持。