发现隐藏在“垃圾 DNA”中的潜在致癌突变

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这一发现可能有助于对多种癌症进行早期诊断和有效的新治疗方法。

“非编码 DNA 曾被称为‘垃圾 DNA’，因为它显然缺乏功能，”加文研究员兼研究共同通讯作者 Amanda Khoury 博士说。“我们的研究发现这些 DNA 区域的突变可能为癌症治疗开辟一种全新的通用方法。”

研究癌症中被破坏的DNA“锚”

“我们已经确定了一组‘持久性’的 CTCF 结合位点，也就是说，它们就像基因组中的锚一样，存在于不同类型的细胞中，”Khoury 博士说。“我们假设，如果这些锚出现故障，可能会破坏基因组的正常三维结构，并导致癌症。”

为了验证这一点，研究人员开发了一种名为 CTCF-INSITE 的新型复杂机器学习 (AI) 工具，该工具利用基因组和表观基因组特征来预测哪些 CTCF 位点可能成为总共 12 种癌症类型的持久锚点。然后，他们评估了国际基因组联盟数据库中确诊患有这 12 种癌症的患者的 3000 多个肿瘤样本，发现持久锚点富含突变。

“利用我们的机器学习工具，我们在 12 种不同类型的癌症中发现了持久的 CTCF 结合位点，”该研究的第一作者 Wenhan Chen 博士说。“值得注意的是，我们发现每个癌症样本的持久 CTCF 结合位点至少有一个突变。”

“这项研究证实，持续的 CTCF 结合位点是癌症中的‘突变热点’。我们认为这些突变为癌细胞提供了生存优势，使它们能够增殖和扩散，”Khoury 博士补充道。

迈向通用的癌症治疗方法

这一发现可能对理解和治疗多种类型的癌症具有广泛的意义。“大多数新的癌症治疗方法必须仔细针对特定突变，而这些突变并不总是在不同肿瘤类型中常见的，但由于这些 CTCF 锚点在多种不同类型的癌症中都会发生突变，我们有可能开发出对多种癌症都有效的方法，”加文癌症表观遗传学实验室负责人、这项研究的主要作者 Susan Clark 教授说。

研究人员目前正计划利用 CRISPR 基因编辑进行进一步的大规模实验，以研究这些锚定突变如何破坏 3D 基因组并可能促进癌症生长。

“现在我们已经发现了我们认为是基因组的关键锚点，并表明它们对于维持基因组结构的稳态非常重要，因此这些非编码 DNA 突变会破坏癌细胞的稳态是有道理的——我们将在编辑它们时测试这一假设，”克拉克教授说。“通过观察下游影响，我们希望确定受突变影响的关键基因或基因通路，这些基因或通路可以作为早期癌症检测的标记或新治疗的目标。”

“从海量数据中寻找这些隐藏的线索是人工智能推动医学研究的一个有力例证，”她说，“这是癌症研究的一个全新领域，我们很高兴能进一步探索。”

参考文献：Chen W, Zeng YC, Achinger-Kawecka J 等。机器学习能够识别持久 CTCF 结合位点的突变热点，实现全癌症识别。核酸研究。2024：gkae530。doi： 10.1093/nar/gkae530